再発性膠芽腫に対する Exablate MRI 誘導集束超音波 (Exablate MRgFUS) を使用した、標的血液脳関門開口を伴うおよび伴わないネオアジュバントおよびアジュバント ペムブロリズマブのランダム化研究

包含基準:

1. 初回再発を伴う世界保健機関グレードIVの神経膠腫（神経膠芽腫または神経膠肉腫）の組織学的診断が確認され、インフォームドコンセントに署名した日に少なくとも18歳以上の男性/女性参加者がこの研究に登録されます。
2. IDH 野生型神経膠腫が確認された患者のみがこの研究に登録されます。
3. 参加者は事前に手術を受けており、テモゾロミドと放射線療法を併用した標準治療を完了している必要があります。
4. 患者は手術の候補者であり、標準治療として切除が指示されています。 手術の対象となる腫瘍はテント上にある必要があります。
5. 手術により増大する腫瘍の 60% 以上の切除が達成されることが期待されます。
6. 男性参加者は、治療期間中、少なくとも 30 日間（例えば、ペムブロリズマブおよび/または有効比較薬/併用薬の 5 終末半減期）プラスさらに 90 日間、本プロトコールの付録 5 に詳述されている避妊薬を使用することに同意する必要があります。研究治療の最後の投与後（精子形成サイクル）、この期間中は精子の提供を控えてください。

7. 女性参加者は、妊娠しておらず（付録 5 を参照）、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加資格があります。

   1. 付録 5 に定義されている妊娠の可能性のある女性 (WOCBP) ではない、または
   2. 治療期間中および治験治療の最後の投与後少なくとも150日間、付録5の避妊指導に従うことに同意するWOCBP。
8. 参加者（または該当する場合は法的に認められる代理人）は、治験に対して書面によるインフォームドコンセントを提出します。
9. 明確な腫瘍進行があり、mRANO基準に基づいて測定可能な疾患を有する。 以前に照射された領域にある病変は、そのような病変で進行が実証されている場合、測定可能であると考えられます。
10. 過去に放射線照射を受けていないアーカイブ腫瘍組織サンプルまたは腫瘍の生検標本を提供している。 ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織ブロックはスライドよりも推奨されます。 新たに採取した生検材料は、保管されている組織よりも優先されます。 治療を開始する際にアーカイブ組織を受け取る必要はありません。
11. 登録時に Karnofsky パフォーマンス スコア (KPS) が 70 以上であること。 KPS の評価は、研究介入の最初の投与前 7 日以内に実行されます。参加者は、1 日あたりデキサメタゾン 2 mg 以下の安定用量または減量ステロイドを服用しています。

12. 次の表 (表 3) に定義されている適切な臓器機能を備えている。 検体は研究介入開始前の7～14日以内に採取しなければなりません。

    システム検査値 血液学的好中球絶対数 (ANC) ≥1500/µL 血小板 ≥100,000/µL ヘモグロビン ≥9.0 g/dL または ≥5.6 mmol/La 腎クレアチニン OR 測定または計算されたクレアチニン クリアランス (クレアチニンの代わりに GFR を使用することもできます)またはCrCl) ≤1.5 × ULN OR

    クレアチニンレベル > 1.5 × 施設内 ULN の参加者は 30 mL/分以上 肝総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN または総ビリルビンレベル > 1.5 × ULN の参加者は直接ビリルビン ≤ ULN AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 2.5 × ULN (肝転移のある参加者の場合は 5 × ULN 以下) 凝固国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) 1.5 × ULN ≤ 1.5 × ULN (PT または aPTT が治療範囲内である限り、参加者が抗凝固療法を受けている場合を除く)抗凝固剤の使用目的の範囲 ALT (SGPT) = アラニンアミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ)。 AST (SGOT) = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ); GFR=糸球体濾過率; ULN=正常の上限。

    a エリスロポエチン依存症がなく、過去 2 週間以内に濃厚赤血球 (pRBC) 輸血を受けずに基準を満たさなければなりません。

    b クレアチニン クリアランス (CrCl) は、施設の基準に従って計算される必要があります。

    注: この表には、治療の適格性を定義する検査値要件が含まれています。検査値の要件は、特定の化学療法の実施に関する地域の規制およびガイドラインに従って適合させる必要があります。

13. すべてのスクリーニング検査は、治療開始から 14 日 (+3 営業日) 以内に実施する必要があります。

    ベースライン脳 MRI は、1 日あたり 2 mg を超えないステロイドの安定用量または漸減用量のデキサメタゾン (または同等物) を少なくとも 5 日間投与する研究登録の 14 日前 (+3 営業日) 以内に取得する必要があります。

14. MD アンダーソン患者のみ: プロトコール PA13-0291 および 2012-0441 に同意する能力と意欲

除外基準:

1. -無作為化および研究治療の各投与前の72時間以内に尿妊娠検査で陽性反応が出たWOCBP。 スクリーニング妊娠検査と治験薬の最初の投与との間に72時間が経過した場合、被験者が治験薬の投与を開始するには、別の妊娠検査（尿または血清）を実施し、陰性でなければなりません。 (付録 5 を参照)。 尿検査が陽性である場合、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
2. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD L2薬、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例、CTLA-4、OX 40、CD137）を対象とした薬剤による以前の治療を受けている）。
3. -ランダム化前の4週間以内に治験薬を含む全身性抗がん療法を受けている。
4. 以前に全身性の抗VEGFまたは抗VEGFR治療を受けている（例： ベバシズマブ、セディリナブ、アフリベルセプト、バンデルタニブ、XL-184、スニチニブなど）
5. -組織学的に腫瘍再発が証明されていない限り、研究介入開始から12週間以内に以前に放射線療法を受けている。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を患っていない必要があります。 非CNS疾患に対する緩和放射線療法（2週間以内の放射線療法）では、1週間の休薬が認められます。
6. -4週間以内にテモゾロミド、6週間以内にロムスチン、または5半減期以内または研究介入開始から2週間以内に非細胞傷害性腫瘍向け療法を受けた患者。
7. -治験薬の初回投与前の30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを受けている。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
8. 現在治験薬の研究に参加している、または参加したことがある、または治験介入の最初の投与前4週間以内に治験機器を使用したことがある。治験のフォローアップ段階に入った参加者は、次の期間に限り参加できます。前回の治験薬の最後の投与から 4 週間が経過している。
9. -免疫不全と診断されているか、治験薬の初回投与前7日以内に慢性全身ステロイド療法（プレドニゾン同等物として1日あたり10mgを超える用量）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。
10. -サイクル1、1日目前の6週間以内または薬剤の5半減期（いずれか短い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]またはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療
11. 患者の神経膠芽腫は、多巣性または多中心性として定義される基準を満たしています。

12. 以下の画像特性を示す被験者

    1. 急性頭蓋内出血の証拠。
    2. システムツールがこれらの石灰化スポット周辺の治療を調整できない場合、集束超音波処理ビーム経路に石灰化が含まれる場合
    3. 術前画像での > 2 mm 正中線シフトの証拠 鷹骨下ヘルニア、ウンカルヘルニア、または扁桃ヘルニアの証拠
13. 腫瘍への超音波処理経路には、超音波処理経路が通過する頭蓋骨領域の 30% 以上が傷跡、頭皮疾患 (湿疹など)、または頭皮の萎縮によって覆われています。
14. 頭蓋骨または脳に埋め込まれた鉄金属の物体。

15. 以下を含む心臓病または不安定な血行動態:

    1. -登録後6か月以内に心筋梗塞が記録されている。
    2. 不安定狭心症で薬を服用中。
    3. うっ血性心不全。
    4. 左心室駆出率 <50%。
    5. 血行力学的に不安定な心臓不整脈の病歴。
    6. 心臓ペースメーカー。
16. 標準的な降圧療法にもかかわらず、AHAによって定義されるステージ2の高血圧（2回の別々の測定値（平均）で収縮期≧160または拡張期≧100mmHg）。
17. 抗凝固療法、または治療前の休薬期間内に出血のリスクを高めることが知られている薬剤（すなわち、7日以内の抗血小板またはビタミンK阻害剤抗凝固剤、72時間以内の非ビタミンK阻害剤抗凝固剤、または48時間以内のヘパリン由来化合物）治療の）。
18. 出血性疾患、凝固障害の病歴、または自然発生的な腫瘍出血の病歴がある
19. 頭蓋内血栓症、血管奇形、脳動脈瘤、血管炎などの脳または全身の血管障害。
20. 最初のBBBD処置前の7～14日以内の運動衰弱または言語障害を含むがこれらに限定されない、新たな局所的な神経学的欠損の証拠。
21. 活動的な薬物またはアルコール使用障害。
22. -最初のサイクル/既往歴によって捕捉されたBBBD手順のExablateの前に少なくとも4週間の活動性発作障害またはてんかん(医学的治療にもかかわらず発作)がある。
23. 過去 3 年以内に進行中の悪性腫瘍、または積極的な治療が必要な既知の悪性腫瘍がある。 潜在的に治癒療法を受けた、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌（乳癌、子宮頸癌など）を有する参加者は除外されない。
24. 活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎が既知である。
25. ペムブロリズマブおよび/またはその賦形剤のいずれかに対して重度の過敏症（グレード3以上）がある。
26. 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は全身治療の一形態とはみなされず、許可されています。
27. ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴がある、または現在肺炎/間質性肺疾患を患っている。
28. -サイクル1、1日目前の4週間以内に全身療法を必要とする活動性感染症を患っている。感染症の合併症、細菌感染、または重度の肺炎による入院が含まれるがこれらに限定されない。
29. サイクル1、1日目の2週間前までに活動性感染症の兆候または症状がある
30. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の既知の既往歴がある。
31. 活動性結核の既往歴がある。
32. B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HbsAg]反応性として定義される）または既知の活性型C型肝炎ウイルス（HCV RNA [定性的]が検出されると定義される）感染の既知の病歴を有する。 注: 地元の保健当局によって義務付けられていない限り、B 型肝炎および C 型肝炎の検査は必要ありません。
33. 研究の結果を混乱させる可能性がある、研究の全期間にわたる参加者の参加を妨げる可能性がある、または参加することが参加者の最善の利益にならない可能性がある状態、治療、または検査異常の履歴または現在の証拠がある、治療した研究者の意見では。 この研究では、臨床試験の枠外では得られない直接的な利益の見通しを提供する病気の悲惨な性質のため、認知障害のある参加者が登録されます。 認知機能は、治療医師または被指名者によって神経学的検査によって評価されます。 かかる参加者の正式な同意は、法的に権限を与えられた代理人から取得されます。 ただし、参加者には、被験者の理解に合わせて最大限の範囲で研究についての情報が提供されます。 参加者は治験実施計画書のガイドラインに従って注意深く監視され、研究を継続するかどうかの決定は、継続的な利益または重大なリスクの出現に関する主治医の評価に基づいて行われます。 可能であれば、同意書に署名し、日付を記入する参加者から同意が得られます。
34. 治験の要件への協力を妨げる可能性がある精神障害または薬物乱用障害を患っていることがわかっている。
35. 研究期間中に、計画された臨床手術以外に大規模な外科手術が必要になることが予想される（表 1: 活動スケジュールを参照）。 何が大規模な外科的処置を構成するかの定義は、施設調査員の裁量に任されています。
36. -妊娠中または授乳中であるか、スクリーニング来院から試験治療の最後の投与後120日までの予測される研究期間内に妊娠または出産を予定している。
37. 同種組織/固形臓器移植を受けたことがある。
38. MRIを受けることに対する禁忌。
39. ガドリニウムベースの造影剤に対する既知の感受性。
40. DEFINITY® 超音波造影剤に対する既知の感受性。
41. Miralax や腸の準備製品に含まれるパーフルトレン ミクロスフェアまたはその成分 (ポリエチレン グリコールなど) に対する既知の過敏症。
42. 参加者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 またはベースライン以下まで回復していなければなりません。 グレード 2 以下の神経障害のある参加者は資格がある場合があります。 治療またはホルモン補充を必要とする内分泌関連 AE グレード ≤2 の参加者は資格がある可能性があります
43. 参加者が大手術を受けた場合、参加者は研究介入を開始する前に、手術および/または手術による合併症から十分に回復していなければなりません。
44. 研究およびフォローアップ手順に従うことができない。