Randomizovaná studie neoadjuvantního a adjuvantního pembrolizumabu s a bez cíleného otevírání hematoencefalické bariéry pomocí Exablate MRI naváděného fokusovaného ultrazvuku (Exablate MRgFUS) pro recidivující glioblastom

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou gliomu IV. stupně Světové zdravotnické organizace (glioblastom nebo gliosarkom) s první recidivou onemocnění.
2. Do této studie budou zařazeni pouze pacienti s potvrzeným gliomem divokého typu IDH.
3. Účastníci musí podstoupit předchozí chirurgický zákrok a absolvovat standardní léčbu se současnou temozolomidem a radiační terapií.
4. Pacient je chirurgickým kandidátem a resekce je indikována jako standardní péče. Pro chirurgickou kandidaturu musí být nádor supratentoriální.
5. Očekává se, že chirurgický zákrok dosáhne 60 % nebo větší resekce zvětšujícího se tumoru.
6. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 5 tohoto protokolu, během léčebného období a po dobu nejméně 30 dnů (např. 5 terminálních poločasů pro pembrolizumab a/nebo jakýkoli aktivní komparátor/kombinaci) plus dalších 90 dnů (cyklus spermatogeneze) po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

7. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 5), ​​nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 5 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 150 dnů po poslední dávce studované léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 5.
8. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
9. Mít jednoznačnou progresi nádoru a měřitelné onemocnění na základě kritérií mRANO. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
10. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo bioptický vzorek nádoru, který nebyl dříve ozářen. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání. Pro zahájení léčby není vyžadován příjem archivní tkáně.
11. Mít v době registrace Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70. Hodnocení KPS má být provedeno do 7 dnů před první dávkou studijní intervence. Účastník je na stabilní nebo klesající dávce steroidů nižší nebo rovné 2 mg dexametazonu denně.

12. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 3). Vzorky musí být odebrány během 7-14 dnů před zahájením studijní intervence.

    Systémová laboratorní hodnota Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL Trombocyty ≥100 000/µL Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La Renální kreatinin NEBO Měřeno nebo vypočtenob kreatininu lze také použít v místě GFR nebo CrCl) < 1,5 x ULN OR

    ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN Celkový bilirubin v játrech ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami) Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, dokud je PT nebo aPTT v rámci terapeutického rozmezí rozsah zamýšleného použití antikoagulancií ALT (SGPT)=alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruviktransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

    a Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.

    b Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

    Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být upraveny podle místních předpisů a pokynů pro podávání specifických chemoterapií.

13. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny po 14 dnech (+3 pracovní dny) od zahájení léčby.

    Základní MRI mozku musí být získáno ne více než 14 dní (+3 pracovní dny) před zařazením do studie na stabilní nebo snižující se dávce steroidů ne větší než 2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu) denně po dobu alespoň 5 dnů.

14. Pouze pro pacienty MD Anderson: schopnost a ochota souhlasit s protokoly PA13-0291 a 2012-0441

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči během 72 hodin před randomizací a každou dávkou studijní léčby. V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovaný lék. (viz příloha 5). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před randomizací.
4. podstoupil předchozí systémovou léčbu anti-VEGF nebo anti-VEGFR (např. bevacizumab, cedirinab, aflibercept, vandertanib, XL-184, sunitinib atd.)
5. Absolvoval předchozí radioterapii do 12 týdnů od zahájení studijní intervence, pokud není histologicky prokázána recidiva nádoru. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
6. Dostal temozolomid do 4 týdnů, lomustin do 6 týdnů nebo jakoukoli necytotoxickou léčbu zaměřenou na nádor během 5 poločasů nebo 2 týdnů od zahájení studijní intervence.
7. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
8. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijního zásahu. Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
9. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN] nebo interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, dnem 1
11. Glioblastom pacienta splňuje kritéria pro definování jako multifokální nebo multicentrický.

12. Subjekty vykazující následující zobrazovací charakteristiky

    1. Důkaz akutního intrakraniálního krvácení.
    2. Obsahující kalcifikace v cestě zaostřeného ultrazvukového sonikačního paprsku v nástrojích systému událostí nemůže upravit léčbu kolem těchto kalcifikačních míst
    3. Důkaz posunu střední čáry o >2 mm důkaz subfalcinální, uncal nebo tonzilární herniace na předoperačním zobrazení
13. Sonikační dráha k nádoru zahrnuje více než 30 % plochy lebky, kterou prochází sonifikační dráha, je pokryta jizvami, poruchami pokožky hlavy (např. ekzém) nebo atrofií pokožky hlavy.
14. Železné kovové předměty implantované do lebky nebo mozku.

15. Srdeční onemocnění nebo nestabilní hemodynamika včetně:

    1. Dokumentovaný infarkt myokardu do šesti měsíců od zařazení.
    2. Nestabilní angina pectoris na léky.
    3. Městnavé srdeční selhání.
    4. Ejekční frakce levé komory <50 %.
    5. Anamnéza hemodynamicky nestabilní srdeční arytmie.
    6. Kardiostimulátor.
16. Hypertenze stadia 2 definovaná AHA (≥160 systolický nebo ≥100 mm Hg diastolický při dvou nebo více měřeních (průměrně) ve dvou různých příležitostech) navzdory standardní antihypertenzní léčbě.
17. Antikoagulační terapie nebo léky, o kterých je známo, že zvyšují riziko krvácení během vymývacího období před léčbou (tj. antiagregancia nebo antikoagulancia inhibitoru vitaminu K do 7 dnů, antikoagulancia bez inhibitoru vitaminu K do 72 hodin nebo sloučeniny odvozené od heparinu do 48 hodin léčby).
18. Poruchy krvácení v anamnéze, koagulopatie nebo s anamnézou spontánního krvácení z nádoru
19. Mozková nebo systémová vaskulopatie, včetně intrakraniální trombózy, vaskulární malformace, cerebrálního aneuryzmatu nebo vaskulitidy.
20. Důkazy o nových fokálních neurologických deficitech včetně, ale bez omezení, motorické slabosti nebo poruchy řeči během 7-14 dnů před prvním postupem BBBD.
21. Porucha aktivního užívání drog nebo alkoholu.
22. Aktivní záchvatová porucha nebo epilepsie (záchvaty navzdory lékařské léčbě) minimálně 4 týdny před prvním cyklem/procedura Exablate BBBD zachycená v anamnéze.
23. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
24. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu.
25. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
26. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
27. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
28. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizací pro komplikace infekce, bakterie nebo těžkou pneumonii.
29. Známky nebo příznaky aktivní infekce během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1
30. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
31. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy.
32. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako HCV RNA [kvalitativní]) Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
33. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele. Vzhledem k hrozné povaze onemocnění, u kterého výzkumná studie poskytuje vyhlídku na přímý přínos, který není dostupný mimo kontext studie, budou zařazeni účastníci s kognitivní poruchou. Kognitivní funkce posoudí ošetřující lékař nebo pověřená osoba prostřednictvím neurologického vyšetření. Formální souhlas pro takové účastníky bude získán od jejich zákonného zástupce. Účastníci však budou o výzkumu informováni v maximální míře slučitelné s chápáním subjektu. Účastníci budou pečlivě sledováni podle směrnic protokolu a rozhodnutí o pokračování ve studii budou vycházet z hodnocení jejich ošetřujícího lékaře ohledně pokračujícího přínosu nebo výskytu významného rizika. Souhlas bude získán od těch účastníků, kteří podepíší a uvedou datum, pokud je to možné.
34. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
35. Předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než plánovaného klinického chirurgického zákroku (viz Tabulka 1: Rozvrh činností). Definice toho, co představuje velký chirurgický zákrok, je na uvážení zkoušejícího na místě.
36. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
37. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
38. Kontraindikace pro získání MRI.
39. Známá citlivost na kontrastní látky na bázi gadolinia.
40. Známá citlivost na ultrazvukovou kontrastní látku DEFINITY®.
41. Známá přecitlivělost na mikrokuličky perflutrenu nebo jeho složky, např. polyethylenglykol, jak se vyskytuje v Miralaxu a produktech pro přípravu střev.
42. Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Mohou být způsobilí účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně ≤2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci
43. Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z výkonu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.
44. Neschopnost dodržet studijní a následné postupy.