Randomisierte Studie zu neoadjuvantem und adjuvantem Pembrolizumab mit und ohne gezielte Öffnung der Blut-Hirn-Schranke unter Verwendung von Exablate MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall (Exablate MRgFUS) bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines Glioms vom Grad IV der Weltgesundheitsorganisation (Glioblastom oder Gliosarkom) mit erstem Krankheitsrezidiv haben.
2. In diese Studie werden nur Patienten mit bestätigtem IDH-Wildtyp-Gliom aufgenommen.
3. Die Teilnehmer müssen sich zuvor einer Operation unterzogen und die Standardbehandlung mit gleichzeitiger Temozolomid- und Strahlentherapie abgeschlossen haben.
4. Der Patient ist für eine Operation in Frage und eine Resektion ist als Standardbehandlung indiziert. Für eine chirurgische Eignung muss der Tumor supratentorial sein.
5. Es wird erwartet, dass durch die Operation eine Resektion des sich verstärkenden Tumors um 60 % oder mehr erreicht wird.
6. Ein männlicher Teilnehmer muss der Anwendung einer Empfängnisverhütung gemäß Anhang 5 dieses Protokolls während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage (z. B. 5 terminale Halbwertszeiten für Pembrolizumab und/oder einen aktiven Vergleichswirkstoff/eine aktive Kombination) plus weitere 90 Tage zustimmen (ein Spermatogenese-Zyklus) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und verzichten Sie in diesem Zeitraum auf eine Samenspende.

7. Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 5), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 5 OR
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 5 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
8. Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
9. Sie haben eine eindeutige Tumorprogression und eine messbare Erkrankung basierend auf mRANO-Kriterien. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
10. Sie haben eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine Biopsieprobe eines Tumors bereitgestellt, der zuvor nicht bestrahlt wurde. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen. Die Entgegennahme von Archivgewebe ist zu Beginn der Behandlung nicht erforderlich.
11. Sie müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung einen Karnofsky Performance Score (KPS) von ≥ 70 haben. Die Bewertung des KPS muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden. Der Teilnehmer erhält eine stabile oder abnehmende Steroiddosis von weniger als oder gleich 2 mg Dexamethason pro Tag.

12. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 3). Die Proben müssen innerhalb von 7–14 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.

    Systemlaborwert Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL Blutplättchen ≥100.000/µL Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La Renales Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin verwendet werden oder CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ODER

    ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN. Hepatisches Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) Koagulation International Normalised Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs liegt Bereich der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien ALT (SGPT) = Alaninaminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartataminotransferase (Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN = Obergrenze des Normalwerts.

    a Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt werden.

    b Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden.

    Hinweis: Diese Tabelle enthält die anspruchsbestimmenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Laborwertanforderungen sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

13. Alle Screening-Labore sollten 14 Tage (+3 Arbeitstage) nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

    Ein Basis-MRT des Gehirns darf nicht mehr als 14 Tage (+3 Arbeitstage) vor der Studieneinschreibung mit einer stabilen oder sich verjüngenden Steroiddosis von nicht mehr als 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag für mindestens 5 Tage durchgeführt werden.

14. Nur für MD Anderson-Patienten: Fähigkeit und Bereitschaft, den Protokollen PA13-0291 und 2012-0441 zuzustimmen

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung und jeder Dosis der Studienbehandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ ausfallen, damit die Testperson mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann. (siehe Anhang 5). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
2. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137). ).
3. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten.
4. Hat zuvor eine systemische Anti-VEGF- oder Anti-VEGFR-Behandlung erhalten (z. B. Bevacizumab, Cedirinab, Aflibercept, Vandertanib, XL-184, Sunitinib usw.)
5. Hat innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten, es sei denn, es liegt ein histologisch nachgewiesenes Tumorrezidiv vor. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
6. Hat innerhalb von 4 Wochen Temozolomid, innerhalb von 6 Wochen Lomustin oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention eine nicht-zytotoxische, tumorgerichtete Therapie erhalten.
7. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
8. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet. Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können solange teilnehmen es sind 4 Wochen seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen.
9. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN] oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1
11. Das Glioblastom des Patienten erfüllt die Kriterien für die Definition als multifokal oder multizentrisch.

12. Probanden mit den folgenden Bildgebungsmerkmalen

    1. Hinweise auf eine akute intrakranielle Blutung.
    2. Bei Eindämmung von Verkalkungen im Strahlengang der fokussierten Ultraschallbeschallung können die Systemwerkzeuge die Behandlung dieser Verkalkungsstellen nicht gezielt anpassen
    3. Hinweise auf eine Verschiebung der Mittellinie um mehr als 2 mm, Hinweise auf einen subfalzinen, unkalen oder Tonsillenbruch in der präoperativen Bildgebung
13. Der Beschallungsweg zum Tumor umfasst mehr als 30 % der Schädelfläche, die vom Beschallungsweg durchquert wird, und ist mit Narben, Kopfhauterkrankungen (z. B. Ekzemen) oder Atrophie der Kopfhaut bedeckt.
14. Im Schädel oder im Gehirn implantierte Eisenmetallobjekte.

15. Herzerkrankungen oder instabile Hämodynamik, einschließlich:

    1. Dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten nach der Einschreibung.
    2. Instabile Angina pectoris unter Medikamenteneinnahme.
    3. Herzinsuffizienz.
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %.
    5. Vorgeschichte einer hämodynamisch instabilen Herzrhythmusstörung.
    6. Herzschrittmacher.
16. Bluthochdruck im Stadium 2, definiert durch die AHA (≥ 160 systolisch oder ≥ 100 mm Hg diastolisch bei zwei oder mehr Messwerten (gemittelt) bei zwei verschiedenen Gelegenheiten) trotz standardmäßiger blutdrucksenkender Therapie.
17. Antikoagulanzientherapie oder Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das Blutungsrisiko innerhalb der Auswaschphase vor der Behandlung erhöhen (d. h. Thrombozytenaggregationshemmer oder Vitamin-K-Inhibitor-Antikoagulanzien innerhalb von 7 Tagen, Nicht-Vitamin-K-Inhibitor-Antikoagulanzien innerhalb von 72 Stunden oder von Heparin abgeleitete Verbindungen innerhalb von 48 Stunden). der Behandlung).
18. Vorgeschichte einer Blutgerinnungsstörung, Koagulopathie oder mit einer Vorgeschichte einer spontanen Tumorblutung
19. Zerebrale oder systemische Vaskulopathie, einschließlich intrakranieller Thrombose, Gefäßmissbildung, zerebralem Aneurysma oder Vaskulitis.
20. Hinweise auf neue fokale neurologische Defizite, einschließlich, aber nicht beschränkt auf motorische Schwäche oder Sprachbehinderung, innerhalb von 7–14 Tagen vor dem ersten BBBD-Eingriff.
21. Aktive Drogen- oder Alkoholkonsumstörung.
22. Aktive Anfallsleiden oder Epilepsie (Anfälle trotz medizinischer Behandlung) für mindestens 4 Wochen vor dem ersten Zyklus/Exablate-BBBD-Verfahren, erfasst durch Anamnese.
23. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren eine aktive Behandlung erforderte. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
24. Hat aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt.
25. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
26. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
27. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
28. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
29. Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
30. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
31. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose.
32. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg]-reaktiv) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
33. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes. Aufgrund der schwerwiegenden Natur der Krankheit, für die die Forschungsstudie die Aussicht auf einen direkten Nutzen bietet, der außerhalb des Studienkontexts nicht verfügbar ist, werden Teilnehmer mit kognitiven Beeinträchtigungen eingeschrieben. Die kognitive Funktion wird vom behandelnden Arzt oder Beauftragten durch eine neurologische Untersuchung beurteilt. Die formelle Zustimmung dieser Teilnehmer wird von ihrem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eingeholt. Allerdings werden die Teilnehmer über die Forschung im größtmöglichen Umfang informiert, der mit dem Verständnis des Themas vereinbar ist. Die Teilnehmer werden gemäß den Protokollrichtlinien engmaschig überwacht und Entscheidungen über die Fortsetzung des Studiums basieren auf der Einschätzung ihres behandelnden Arztes hinsichtlich des anhaltenden Nutzens oder des Auftretens eines erheblichen Risikos. Die Zustimmung wird von diesen Teilnehmern eingeholt, die das Einverständnisformular unterzeichnen und datieren, sofern sie dazu in der Lage sind.
34. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
35. Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, abgesehen von der geplanten klinischen Operation (siehe Tabelle 1: Zeitplan der Aktivitäten). Die Definition, was einen größeren chirurgischen Eingriff darstellt, liegt im Ermessen des Prüfarztes.
36. Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
37. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
38. Kontraindikation für die Durchführung von MRTs.
39. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis.
40. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber dem Ultraschallkontrastmittel DEFINITY®.
41. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Perflutren-Mikrosphären oder deren Bestandteile, z. B. Polyethylenglykol, wie sie in Miralax und Darmvorbereitungsprodukten vorkommen.
42. Die Teilnehmer müssen sich von allen Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Teilnehmer mit endokrinbedingten UEs Grad ≤2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen, können teilnahmeberechtigt sein
43. Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienintervention ausreichend von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.
44. Unfähigkeit, die Studien- und Folgemaßnahmen einzuhalten.