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Étude randomisée sur le pembrolizumab néo-adjuvant et adjuvant avec et sans ouverture ciblée de la barrière hémato-encéphalique à l'aide d'ultrasons focalisés guidés par IRM Exablate (Exablate MRgFUS) pour le glioblastome récurrent

21 novembre 2023 mis à jour par: M.D. Anderson Cancer Center
Pour savoir si l'Exablate modèle 4000 de type 2 ("système Exablate") avec l'agent de contraste ultrasonore DEFINITY® peut temporairement perturber la barrière hémato-encéphalique chez les patients atteints de glioblastome récurrent (qui a repoussé) qui doivent recevoir du pembrolizumab.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Description détaillée

Objectifs principaux:

  1. Estimer la survie globale médiane (mOS) de l'ouverture de la BHE avec le pembrolizumab néo-adjuvant et adjuvant et de l'absence d'ouverture de la BHE avec le pembrolizumab néo-adjuvant et adjuvant seul.
  2. Évaluer l'efficacité de l'ouverture de la BHE avec Exablate MRgFUS pour améliorer l'infiltration intratumorale des lymphocytes T effecteurs pendant le pembrolizumab néo-adjuvant et adjuvant par rapport au pembrolizumab néo-adjuvant et adjuvant seul.

Objectifs secondaires :

  1. Caractériser l'innocuité et décrire les événements indésirables associés à l'ouverture de la BHE pendant le traitement du glioblastome récurrent avec le pembrolizumab.
  2. Évaluer l'efficacité de l'ouverture de la BHE telle que mesurée par les niveaux de médicament de pembrolizumab dans le tissu tumoral cérébral cible, en comparant l'ouverture de la BHE par Exablate MRgFUS pendant le pembrolizumab néo-adjuvant et adjuvant par rapport au pembrolizumab néo-adjuvant et adjuvant seul.
  3. Déterminer l'activité anti-tumorale du pembrolizumab dans le glioblastome récurrent, en évaluant la SSP, la durée médiane de la réponse, le taux de réponse global et le taux de bénéfice clinique (CR+PR+SD), à l'aide des critères RANO modifiés

Objectifs exploratoires :

  1. Évaluer les changements immunologiques/biomarqueurs, y compris l'ADNct, dans le sang périphérique et le tissu tumoral en réponse au pembrolizumab et au MRgFUS chez les patients atteints de glioblastome récurrent et explorer toute association potentielle entre ces mesures de biomarqueurs et l'activité antitumorale.
  2. Déterminer si le pembrolizumab néoadjuvant plus MRgFUS augmentera l'amélioration du contraste MR grâce à une perméabilité vasculaire accrue, ainsi qu'à modifier le microenvironnement tumoral en réduisant la vascularisation tumorale, l'acidité et l'hypoxie en raison de l'activité anti-tumorale directe.
  3. Identifier les altérations de la morphologie des ganglions lymphatiques cervicaux (taille, forme, volume, diffusivité) sera en corrélation avec l'activation immunitaire périphérique et l'infiltration des cellules T dans la tumeur.
  4. Corréler la cinétique de croissance tumorale IRM avant l'inscription à l'étude avec la réponse au traitement.
  5. Identifier de nouveaux corrélats immunologiques du traitement par Pembrolizumab avec ou sans ouverture de la BHE avec MRgFUS

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

10

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • M D Anderson Cancer Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Vinay Puduvalli, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Les participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de gliome de grade IV de l'Organisation mondiale de la santé (glioblastome ou gliosarcome) avec première récidive de la maladie seront inscrits à cette étude.
  2. Seuls les patients avec un gliome de type sauvage IDH confirmé seront inclus dans cette étude.
  3. Les participants doivent avoir subi une intervention chirurgicale antérieure et avoir suivi un traitement standard de soins avec témozolomide et radiothérapie simultanés.
  4. Le patient est un candidat chirurgical et la résection est indiquée comme norme de soins. La tumeur doit être supratentorielle pour une candidature chirurgicale.
  5. On s'attend à ce que la chirurgie permette d'obtenir 60 % ou plus de résection de la tumeur rehaussée.
  6. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 5 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 30 jours (par exemple, 5 demi-vies terminales pour le pembrolizumab et/ou tout comparateur/combinaison actif) plus 90 jours supplémentaires (un cycle de spermatogenèse) après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
  7. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 5), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 5 OU
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 5 pendant la période de traitement et pendant au moins 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
  8. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
  9. Avoir une progression tumorale sans équivoque et une maladie mesurable basée sur les critères mRANO. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
  10. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou un spécimen de biopsie d'une tumeur non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés. La réception des tissus d'archives n'est pas requise pour le début du traitement.
  11. Avoir un score de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70 au moment de l'inscription. L'évaluation du KPS doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Le participant reçoit une dose stable ou décroissante de stéroïdes inférieure ou égale à 2 mg de dexaméthasone par jour.
  12. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 3). Les échantillons doivent être prélevés dans les 7 à 14 jours avant le début de l'intervention de l'étude.

    Système Valeur de laboratoire Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1500/µL Plaquettes ≥100 000/µL Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La Créatinine rénale OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculéeb (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU

    ≥30 mL/min pour les participants présentant des taux de créatinine > 1,5 × LSN de l'établissement Hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques gamme d'utilisation prévue des anticoagulants ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique); GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

    a Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.

    b La clairance de la créatinine (ClCr) doit être calculée selon la norme institutionnelle.

    Remarque : Ce tableau comprend les exigences de valeur de laboratoire définissant l'admissibilité pour le traitement ; les exigences de valeur de laboratoire doivent être adaptées en fonction des réglementations et directives locales pour l'administration de chimiothérapies spécifiques.

  13. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours (+3 jours ouvrables) suivant le début du traitement.

    Une IRM cérébrale de base doit être obtenue au plus tard 14 jours (+ 3 jours ouvrables) avant l'inscription à l'étude sur une dose stable ou décroissante de stéroïdes ne dépassant pas 2 mg par jour de dexaméthasone (ou équivalent) pendant au moins 5 jours.

  14. Pour les patients MD Anderson uniquement : capacité et volonté de consentir aux protocoles PA13-0291 et 2012-0441

Critère d'exclusion:

  1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant la randomisation et chaque dose du traitement à l'étude. Dans le cas où 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude. (voir Annexe 5). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
  2. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
  3. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la randomisation.
  4. A déjà reçu un traitement systémique anti-VEGF ou anti-VEGFR (par ex. bevacizumab, cedirinab, aflibercept, vandertanib, XL-184, sunitinib, etc.)
  5. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 12 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude, à moins qu'il n'y ait une récidive histologiquement prouvée de la tumeur. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
  6. A reçu du témozolomide dans les 4 semaines, de la lomustine dans les 6 semaines ou tout traitement dirigé contre la tumeur non cytotoxique dans les 5 demi-vies ou 2 semaines après le début de l'intervention de l'étude.
  7. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
  8. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose d'intervention de l'étude. Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer aussi longtemps que cela fait 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
  9. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
  10. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN] ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le cycle 1, jour 1
  11. Le glioblastome du patient répond aux critères pour être défini comme multifocal ou multicentrique.
  12. Sujets présentant les caractéristiques d'imagerie suivantes

    1. Preuve d'hémorragie intracrânienne aiguë.
    2. Contenir les calcifications dans le trajet du faisceau de sonication par ultrasons focalisé dans le cas où les outils du système ne peuvent pas adapter le traitement autour de ces points de calcification
    3. Preuve d'un déplacement de la ligne médiane > 2 mm Preuve d'une hernie sous-falciforme, uncale ou amygdalienne sur l'imagerie préopératoire
  13. La voie de sonication vers la tumeur implique plus de 30 % de la zone crânienne traversée par la voie de sonication est couverte de cicatrices, de troubles du cuir chevelu (par exemple, l'eczéma) ou d'une atrophie du cuir chevelu.
  14. Objets métalliques ferreux implantés dans le crâne ou le cerveau.
  15. Maladie cardiaque ou hémodynamique instable, y compris :

    1. Infarctus du myocarde documenté dans les six mois suivant l'inscription.
    2. Angine instable sous médication.
    3. Insuffisance cardiaque congestive.
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %.
    5. Antécédents d'arythmie cardiaque hémodynamiquement instable.
    6. Pacemaker cardiaque.
  16. Hypertension de stade 2 définie par l'AHA (≥160 systolique ou ≥100 mm Hg diastolique sur deux lectures ou plus (en moyenne) à deux reprises) malgré un traitement antihypertenseur standard.
  17. Traitement anticoagulant ou médicaments connus pour augmenter le risque d'hémorragie pendant la période de sevrage précédant le traitement (c'est-à-dire anticoagulants antiplaquettaires ou inhibiteurs de la vitamine K dans les 7 jours, anticoagulants non inhibiteurs de la vitamine K dans les 72 heures ou composés dérivés de l'héparine dans les 48 heures de traitement).
  18. Antécédents de trouble hémorragique, de coagulopathie ou ayant des antécédents d'hémorragie tumorale spontanée
  19. Vasculopathie cérébrale ou systémique, y compris thrombose intracrânienne, malformation vasculaire, anévrisme cérébral ou vascularite.
  20. Preuve de nouveaux déficits neurologiques focaux, y compris, mais sans s'y limiter, une faiblesse motrice ou un trouble de la parole dans les 7 à 14 jours précédant la première procédure BBBD.
  21. Trouble actif lié à la consommation de drogues ou d'alcool.
  22. Trouble convulsif actif ou épilepsie (convulsions malgré un traitement médical) pendant au moins 4 semaines avant le premier cycle/procédure Exablate BBBD capturée par les antécédents.
  23. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
  24. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
  25. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
  26. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
  27. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
  28. A une infection active nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, les hospitalisations pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
  29. Signes ou symptômes d'infection active dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
  30. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  31. A des antécédents connus de tuberculose active.
  32. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
  33. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant. En raison de la nature désastreuse de la maladie pour laquelle l'étude de recherche offre une perspective de bénéfice direct qui n'est pas disponible en dehors du contexte de l'essai, des participants souffrant de troubles cognitifs seront recrutés. La fonction cognitive sera évaluée par un médecin traitant ou une personne désignée par un examen neurologique. Le consentement formel de ces participants sera obtenu auprès de leur représentant légal. Cependant, les participants seront informés de la recherche dans toute la mesure compatible avec la compréhension du sujet. Les participants seront étroitement surveillés conformément aux directives du protocole et les décisions de poursuivre l'étude seront basées sur l'évaluation par leur médecin traitant du bénéfice continu ou de l'émergence d'un risque significatif. L'assentiment sera obtenu de ces participants qui signeront et dateront le formulaire de consentement s'ils en sont capables.
  34. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
  35. Anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que la chirurgie clinique prévue (voir Tableau 1 : Calendrier des activités). La définition de ce qui constitue une intervention chirurgicale majeure est à la discrétion de l'investigateur du site.
  36. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
  37. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
  38. Contre-indication à l'obtention d'IRM.
  39. Sensibilité connue aux produits de contraste à base de gadolinium.
  40. Sensibilité connue à l'agent de contraste ultrasonore DEFINITY®.
  41. Hypersensibilité connue à la microsphère de perflutren ou à ses composants, par exemple, le polyéthylène glycol, que l'on trouve dans Miralax et les produits de préparation intestinale.
  42. Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles
  43. Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, le participant doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude.
  44. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Pembrolizumab néoadjuvant
Donné par IV (veine)
Autres noms:
  • Keytruda
  • MK-3475
  • SCH-900475
Expérimental: Exablate MRgFUS + pembolizumab néoadjuvant
Donné par IV (veine)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Incidence des événements indésirables, classée selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) Version (v) 5.0
Délai: grâce à l'achèvement des études; en moyenne 1 an
grâce à l'achèvement des études; en moyenne 1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Vinay Puduvalli, MD, M.D. Anderson Cancer Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

30 juillet 2024

Achèvement primaire (Estimé)

19 juillet 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

19 juillet 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 mai 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 mai 2023

Première publication (Réel)

30 mai 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

22 novembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 novembre 2023

Dernière vérification

1 novembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur Pembrolizumab

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