Randomiseret undersøgelse af neo-adjuverende og adjuverende Pembrolizumab med og uden målrettet blodhjernebarriereåbning ved hjælp af Exablate MR-guidet fokuseret ultralyd (Exablate MRgFUS) for recidiverende glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af WHO Grad IV gliom (glioblastom eller gliosarkom) med første tilbagevenden af ​​sygdommen vil blive inkluderet i denne undersøgelse.
2. Kun patienter med bekræftet IDH vildtype gliom vil blive inkluderet i denne undersøgelse.
3. Deltagerne skal have gennemgået en forudgående operation og gennemført standardbehandling med samtidig temozolomid- og strålebehandling.
4. Patienten er en kirurgisk kandidat, og resektion er indiceret som standardbehandling. Tumor skal være supratentorial for kirurgisk kandidatur.
5. Kirurgi forventes at opnå 60 % eller mere resektion af forstærkende tumor.
6. En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i bilag 5 til denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 30 dage (f.eks. 5 terminale halveringstider for pembrolizumab og/eller enhver aktiv komparator/kombination) plus yderligere 90 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og undlade at donere sæd i denne periode.

7. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 5), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 5 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 5 i behandlingsperioden og i mindst 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
9. Har en utvetydig tumorprogression og målbar sygdom baseret på mRANO kriterier. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
10. Har leveret arkival tumorvævsprøve eller biopsiprøve af en tumor, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv. Modtagelse af arkivvæv er ikke nødvendig for behandlingsstart.
11. Har en Karnofsky Performance Score (KPS) på ≥ 70 på tidspunktet for tilmelding. Evaluering af KPS skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Deltageren er på en stabil eller faldende dosis af steroider på mindre end eller lig med 2 mg dexamethason pr. dag.

12. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 3). Prøver skal indsamles inden for 7-14 dage før start af undersøgelsesintervention.

    Systemlaboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL Blodplader ≥100 000/µL Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La nyrekreatinin ELLER Målt eller beregnet i FR-kreatinin-clearance, også ved brug af kreatininclearance. eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

    ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN Hepatisk total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGN2.5) ≤ (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser) Koagulation International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for terapeutisk række af tilsigtet anvendelse af antikoagulantia ALT (SGPT)=alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

    a Kriterier skal opfyldes uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.

    b Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes pr. institutionel standard.

    Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

13. Alle screeningslaboratorier bør udføres med 14 dages (+3 arbejdsdage) behandlingsstart.

    En baseline-MRI af hjernen må ikke opnås mere end 14 dage (+3 arbejdsdage) før studieindskrivning på en stabil eller aftagende dosis af steroider, der ikke er større end 2 mg om dagen af ​​dexamethason (eller tilsvarende) i mindst 5 dage.

14. Kun for MD Anderson-patienter: evne og vilje til at give samtykke til protokollerne PA13-0291 og 2012-0441

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før randomisering og hver dosis af undersøgelsesbehandlingen. I tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal der udføres en anden graviditetstest (urin eller serum) og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicinen. (se bilag 5). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før randomisering.
4. Har tidligere modtaget systemisk anti-VEGF- eller anti-VEGFR-behandling (f. bevacizumab, cedirinab, aflibercept, vandertanib, XL-184, sunitinib osv.)
5. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 12 uger efter start af undersøgelsesintervention, medmindre der er histologisk påvist tumortilbagefald. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
6. Har modtaget temozolomid inden for 4 uger, lomustin inden for 6 uger eller enhver ikke-cytotoksisk tumorstyret behandling inden for 5 halveringstider eller 2 uger efter start af undersøgelsesintervention.
7. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
8. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelsesundersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
9. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferon [IFN] eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1, dag 1
11. Patientens glioblastom opfylder kriterierne for at blive defineret som multifokal eller multicentrisk.

12. Forsøgspersoner med følgende billeddannelseskarakteristika

    1. Bevis på akut intrakraniel blødning.
    2. Indeholder forkalkninger i den fokuserede ultralyds sonikeringsstrålebane i hændelsessystemets værktøjer kan ikke skræddersy behandlingen omkring disse forkalkningspletter
    3. Evidens for > 2 mm midtlinjeforskydning tegn på subfalcin, uncal eller tonsillar herniation på præoperativ billeddannelse
13. Sonikeringsvejen til tumoren involverer mere end 30 % af kranieområdet, som gennemløbes af sonikeringsvejen, er dækket af ar, hovedbundsforstyrrelser (f.eks. eksem) eller atrofi af hovedbunden.
14. Jernholdige metalliske implanterede genstande i kraniet eller hjernen.

15. Hjertesygdom eller ustabil hæmodynamik, herunder:

    1. Dokumenteret myokardieinfarkt inden for seks måneder efter indskrivning.
    2. Ustabil angina på medicin.
    3. Kongestiv hjertesvigt.
    4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion <50%.
    5. Anamnese med en hæmodynamisk ustabil hjertearytmi.
    6. Pacemaker.
16. Trin 2 hypertension defineret af AHA (≥160 systolisk eller ≥100 mm Hg diastolisk ved to eller flere aflæsninger (gennemsnit) ved to separate lejligheder) på trods af standard antihypertensiv behandling.
17. Antikoagulantbehandling eller medicin, der vides at øge risikoen for blødning inden for udvaskningsperioden før behandling (dvs. blodpladehæmmende eller K-vitaminhæmmere inden for 7 dage, ikke-vitamin K-hæmmere inden for 72 timer eller heparin-afledte forbindelser inden for 48 timer af behandlingen).
18. Anamnese med en blødningsforstyrrelse, koagulopati eller med en historie med spontan tumorblødning
19. Cerebral eller systemisk vaskulopati, herunder intrakraniel trombose, vaskulær misdannelse, cerebral aneurisme eller vaskulitis.
20. Beviser for nye fokale neurologiske mangler, herunder, men ikke begrænset til, motorisk svaghed eller talebesvær inden for 7-14 dage før den første BBBD-procedure.
21. Aktiv stof- eller alkoholmisbrug.
22. Aktiv anfaldsforstyrrelse eller epilepsi (anfald på trods af medicinsk behandling) i minimum 4 uger før første cyklus/Exablate BBBD-procedure indfanget af historien.
23. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
24. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis.
25. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
26. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
27. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
28. Har aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, indlæggelser på grund af komplikationer af infektion, bakterier eller svær lungebetændelse.
29. Tegn eller symptomer på aktiv infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
30. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
31. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose.
32. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HbsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
33. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse. På grund af den alvorlige karakter af sygdommen, som forskningsstudiet giver udsigt til direkte fordele, som ikke er tilgængelig uden for forsøgssammenhæng, vil deltagere med kognitiv svækkelse blive tilmeldt. Kognitiv funktion vil blive vurderet af behandlende læge eller udpeget gennem en neurologisk undersøgelse. Det formelle samtykke for sådanne deltagere vil blive indhentet fra deres juridisk autoriserede repræsentant. Deltagerne vil dog blive informeret om forskningen i det omfang, det er foreneligt med forsøgspersonens forståelse. Deltagerne vil blive nøje overvåget i henhold til protokollens retningslinjer, og beslutninger om at fortsætte undersøgelsen vil blive baseret på deres behandlende læges vurdering af fortsat fordel eller fremkomst af betydelig risiko. Der vil blive indhentet samtykke fra sådanne deltagere, som vil underskrive og datere samtykkeerklæringen, hvis de er i stand.
34. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
35. Forventning af behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra den planlagte kliniske operation (se tabel 1: Tidsplan for aktiviteter). Definitionen af, hvad der udgør en større kirurgisk procedure, er efter stedets efterforskers skøn.
36. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
37. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
38. Kontraindikation for at få MRI.
39. Kendt følsomhed over for gadolinium-baserede kontrastmidler.
40. Kendt følsomhed over for DEFINITY® ultralydskontrastmiddel.
41. Kendt overfølsomhed over for perflutren-mikrosfæren eller dens komponenter, f.eks. polyethylenglycol, som findes i Miralax og tarmpræparater.
42. Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er Grad ≤2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være kvalificerede
43. Hvis deltageren havde fået foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt over proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.
44. Innabilitet til at overholde undersøgelsen og opfølgningsprocedurer.