Studio randomizzato su Pembrolizumab neo-adiuvante e adiuvante con e senza apertura mirata della barriera ematoencefalica utilizzando l'ultrasuono focalizzato guidato da Exablate MRI (Exablate MRgFUS) per il glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di glioma di grado IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (glioblastoma o gliosarcoma) con prima recidiva della malattia saranno arruolati in questo studio.
2. In questo studio saranno arruolati solo pazienti con glioma wild-type IDH confermato.
3. I partecipanti devono essersi sottoposti a un precedente intervento chirurgico e aver completato il trattamento standard di cura con temozolomide concomitante e radioterapia.
4. Il paziente è un candidato chirurgico e la resezione è indicata come standard di cura. Il tumore deve essere sopratentoriale per la candidatura chirurgica.
5. Si prevede che la chirurgia raggiunga il 60% o più di resezione del tumore in aumento.
6. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 5 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni (ad es. 5 emivite terminali per pembrolizumab e/o qualsiasi comparatore/combinazione attiva) più altri 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

7. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 5), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 5 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 5 durante il periodo di trattamento e per almeno 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
8. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
9. Avere una progressione tumorale inequivocabile e una malattia misurabile in base ai criteri mRANO. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
10. Hanno fornito un campione di tessuto tumorale archiviato o un campione bioptico di un tumore non precedentemente irradiato. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato. La ricezione del tessuto d'archivio non è richiesta per l'inizio del trattamento.
11. Avere un Karnofsky Performance Score (KPS) di ≥ 70 al momento dell'iscrizione. La valutazione di KPS deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Il partecipante assume una dose stabile o decrescente di steroidi inferiore o uguale a 2 mg di desametasone al giorno.

12. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente (Tabella 3). I campioni devono essere raccolti entro 7-14 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

    Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL Piastrine ≥100 000/µL Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La Creatinina renale OPPURE Misurata o calcolatab Clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OPPURE

    ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale Bilirubina totale epatica ≤1,5 ​​×ULN O bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nel campo terapeutico gamma di uso previsto degli anticoagulanti ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

    a I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.

    b La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

    Nota: questa tabella include i requisiti dei valori di laboratorio che definiscono l'idoneità per il trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative locali e le linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

13. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni (+3 giorni lavorativi) dall'inizio del trattamento.

    Una risonanza magnetica cerebrale di base deve essere ottenuta non più di 14 giorni (+3 giorni lavorativi) prima dell'arruolamento nello studio con una dose stabile o ridotta di steroidi non superiore a 2 mg al giorno di desametasone (o equivalente) per almeno 5 giorni.

14. Solo per i pazienti MD Anderson: capacità e volontà di acconsentire ai protocolli PA13-0291 e 2012-0441

Criteri di esclusione:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della randomizzazione e di ciascuna dose del trattamento in studio. Nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra lo screening test di gravidanza e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio. (vedi Appendice 5). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima della randomizzazione.
4. Ha ricevuto un precedente trattamento sistemico anti-VEGF o anti-VEGFR (ad es. bevacizumab, cedirinab, aflibercept, vandertanib, XL-184, sunitinib, ecc.)
5. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 12 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio a meno che non vi sia una recidiva del tumore istologicamente provata. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
6. - Ha ricevuto temozolomide entro 4 settimane, lomustina entro 6 settimane o qualsiasi terapia antitumorale non citotossica entro 5 emivite o 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio.
7. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
8. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. I partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare fintanto che sono trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
9. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN] o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima del Ciclo 1, Giorno 1
11. Il glioblastoma del paziente soddisfa i criteri per essere definito come multifocale o multicentrico.

12. Soggetti che presentano le seguenti caratteristiche di imaging

    1. Evidenza di emorragia intracranica acuta.
    2. Il contenimento delle calcificazioni nel percorso del raggio di sonicazione a ultrasuoni focalizzato negli strumenti del sistema di eventi non può adattare il trattamento attorno a questi punti di calcificazione
    3. Evidenza di spostamento della linea mediana >2 mm evidenza di ernia sottofalcina, uncale o tonsillare all'imaging preoperatorio
13. Il percorso di sonicazione verso il tumore coinvolge oltre il 30% dell'area del cranio attraversata dal percorso di sonicazione è coperta da cicatrici, disturbi del cuoio capelluto (ad es. Eczema) o atrofia del cuoio capelluto.
14. Oggetti metallici ferrosi impiantati nel cranio o nel cervello.

15. Malattie cardiache o emodinamica instabile, tra cui:

    1. Infarto miocardico documentato entro sei mesi dall'arruolamento.
    2. Angina instabile con farmaci.
    3. Insufficienza cardiaca congestizia.
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
    5. Storia di un'aritmia cardiaca emodinamicamente instabile.
    6. Pacemaker cardiaco.
16. Ipertensione di stadio 2 definita dall'AHA (≥160 sistolica o ≥100 mm Hg diastolica su due o più letture (media) in due occasioni separate) nonostante la terapia antipertensiva standard.
17. Terapia anticoagulante o farmaci noti per aumentare il rischio di emorragia entro il periodo di washout precedente al trattamento (ad es. anticoagulanti antipiastrinici o inibitori della vitamina K entro 7 giorni, anticoagulanti non inibitori della vitamina K entro 72 ore o composti derivati ​​dall'eparina entro 48 ore di trattamento).
18. Storia di un disturbo della coagulazione, coagulopatia o con una storia di emorragia tumorale spontanea
19. Vasculopatia cerebrale o sistemica, inclusa trombosi intracranica, malformazione vascolare, aneurisma cerebrale o vasculite.
20. Evidenza di nuovi deficit neurologici focali inclusi, ma non limitati a, debolezza motoria o compromissione del linguaggio entro 7-14 giorni prima della prima procedura BBBD.
21. Disturbo attivo da uso di droghe o alcol.
22. Disturbo convulsivo attivo o epilessia (convulsioni nonostante il trattamento medico) per un minimo di 4 settimane prima del primo ciclo/procedura Exablate BBBD rilevata dall'anamnesi.
23. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
24. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa.
25. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
26. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
27. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
28. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1, inclusi ma non limitati a ricoveri per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave.
29. Segni o sintomi di infezione attiva entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
30. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
31. Ha una storia nota di tubercolosi attiva.
32. Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
33. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante. A causa della terribile natura della malattia per la quale lo studio di ricerca fornisce una prospettiva di beneficio diretto che non è disponibile al di fuori del contesto dello studio, verranno arruolati partecipanti con decadimento cognitivo. La funzione cognitiva sarà valutata dal medico curante o designato attraverso un esame neurologico. Il consenso formale per tali partecipanti sarà ottenuto dal loro rappresentante legalmente autorizzato. Tuttavia, i partecipanti saranno informati sulla ricerca nella misura massima compatibile con la comprensione del soggetto. I partecipanti saranno attentamente monitorati secondo le linee guida del protocollo e le decisioni sulla continuazione dello studio si baseranno sulla valutazione del medico curante del beneficio continuo o dell'insorgenza di un rischio significativo. Il consenso sarà ottenuto da tali partecipanti che firmeranno e daranno il modulo di consenso se in grado.
34. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
35. Previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diversa dalla chirurgia clinica pianificata (vedere Tabella 1: Programma delle attività). La definizione di ciò che costituisce una procedura chirurgica maggiore è a discrezione del ricercatore del sito.
36. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
37. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
38. Controindicazione all'ottenimento di risonanza magnetica.
39. Sensibilità nota agli agenti di contrasto a base di gadolinio.
40. Sensibilità nota all'agente di contrasto per ultrasuoni DEFINITY®.
41. Ipersensibilità nota alla microsfera di perflutreno o ai suoi componenti, ad es. polietilenglicole, come riscontrato in Miralax e nei prodotti per la preparazione dell'intestino.
42. - I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. I partecipanti con eventi avversi endocrini di grado ≤2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale possono essere idonei
43. Se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico prima di iniziare l'intervento dello studio.
44. Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.