使用 Exablate MRI 引导聚焦超声 (Exablate MRgFUS) 对复发性胶质母细胞瘤进行靶向血脑屏障开放和不靶向血脑屏障开放的新辅助和辅助派姆单抗的随机研究

纳入标准：

1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁且组织学确诊为世界卫生组织 IV 级神经胶质瘤（胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤）并首次复发的男性/女性参与者将被纳入本研究。
2. 只有确诊为 IDH 野生型神经胶质瘤的患者才会被纳入本研究。
3. 参与者必须接受过手术并完成标准的护理治疗，同时进行替莫唑胺和放射治疗。
4. 患者是手术候选者，并且切除术被指示为护理标准。 肿瘤必须在幕上才能手术。
5. 手术有望实现 60% 或更多的增强肿瘤切除。
6. 男性参与者必须同意在治疗期间和至少 30 天（例如派姆单抗和/或任何活性比较剂/组合的 5 个终末半衰期）加上额外的 90 天使用本协议附录 5 中详述的避孕措施（精子发生周期）在研究治疗的最后一剂之后，并且在此期间不要捐献精子。

7. 女性参与者如果未怀孕（见附录 5）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

   1. 不是附录 5 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
   2. 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 150 天遵循附录 5 中的避孕指南的 WOCBP。
8. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。
9. 根据 mRANO 标准，具有明确的肿瘤进展和可测量的疾病。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
10. 已提供先前未照射过的肿瘤的存档肿瘤组织样本或活检标本。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。 新获得的活组织检查优于存档组织。 开始治疗不需要收到档案组织。
11. 注册时的 Karnofsky 绩效分数 (KPS) ≥ 70。 KPS 的评估将在第一次研究干预之前的 7 天内进行。参与者每天服用稳定或减少剂量的类固醇，剂量小于或等于 2 mg 地塞米松。

12. 具有下表（表 3）中定义的足够器官功能。 样本必须在研究干预开始前 7-14 天内采集。

    系统实验室值 血液学 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/µL 血小板 ≥100 000/µL 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/La 肾肌酐 OR 测量或计算的 b 肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl) ≤1.5 × ULN 或

    肌酐水平 >1.5 × ULN 的参与者≥30 mL/min 肝总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN 总胆红素水平 >1.5 × ULN AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN 的参与者（肝转移参与者≤5 × ULN） 凝血 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在治疗范围内抗凝剂的预期用途范围 ALT (SGPT)=丙氨酸转氨酶（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶）； AST (SGOT)=天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）； GFR=肾小球滤过率； ULN=正常上限。

    a 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注。

    b 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)。

    注意：此表包括治疗的资格定义实验室值要求；实验室价值要求应根据当地法规和具体化疗管理指南进行调整。

13. 所有筛选实验室应在治疗开始后 14 天（+3 个工作日）内进行。

    基线脑部 MRI 必须在研究登记前不超过 14 天（+3 个工作日）获得稳定或逐渐减少剂量的类固醇，每天不超过 2 毫克的地塞米松（或等效物）至少 5 天。

14. 仅适用于 MD Anderson 患者：同意协议 PA13-0291 和 2012-0441 的能力和意愿

排除标准：

1. 在随机分组和每次研究治疗剂量前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果筛查妊娠试验和研究治疗的第一次给药之间已经过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性，以便受试者开始接受研究药物治疗。 （见附录 5）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
2. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的药物的治疗).
3. 在随机分组前 4 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。
4. 既往接受过全身性抗 VEGF 或抗 VEGFR 治疗（例如 贝伐珠单抗、西地那布、阿柏西普、凡德他尼、XL-184、舒尼替尼等）
5. 在研究干预开始后的 12 周内接受过既往放疗，除非经组织学证实肿瘤复发。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
6. 在 4 周内接受替莫唑胺，6 周内接受洛莫司汀，或在 5 个半衰期或研究干预开始后 2 周内接受任何非细胞毒性肿瘤定向治疗。
7. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。
8. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在第一次研究干预前 4 周内使用过研究设备。进入研究后续阶段的参与者可以参加，只要前一研究药物的最后一剂后已过去 4 周。
9. 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
10. 在第 1 周期第 1 天之前的 6 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN] 或白细胞介素 [IL]-2）进行治疗
11. 患者的胶质母细胞瘤符合定义为多灶性或多中心性的标准。

12. 具有以下成像特征的受试者

    1. 急性颅内出血的证据。
    2. 事件系统工具中的聚焦超声声波束路径中包含钙化点无法定制这些钙化点周围的治疗
    3. > 2 毫米中线移位的证据 术前影像学上镰下、钩状或扁桃体疝的证据
13. 通往肿瘤的超声通路涉及超过 30% 的颅骨区域，超声通路穿过的颅骨区域被疤痕、头皮疾病（例如湿疹）或头皮萎缩覆盖。
14. 头骨或大脑中的黑色金属植入物。

15. 心脏病或不稳定的血液动力学包括：

    1. 登记后六个月内记录的心肌梗死。
    2. 药物治疗不稳定型心绞痛。
    3. 充血性心力衰竭。
    4. 左心室射血分数<50%。
    5. 血流动力学不稳定的心律失常病史。
    6. 心脏起搏器。
16. 尽管接受了标准的抗高血压治疗，但 AHA 定义的 2 期高血压（在两个不同的场合，两次或更多次读数（平均）≥160 毫米汞柱或≥100 毫米汞柱舒张压）。
17. 抗凝治疗，或已知会增加治疗前清除期出血风险的药物（即 7 天内使用抗血小板或维生素 K 抑制剂抗凝剂，72 小时内使用非维生素 K 抑制剂抗凝剂，或 48 小时内使用肝素衍生化合物）的治疗）。
18. 出血性疾病、凝血病史或自发性肿瘤出血史
19. 脑或全身血管病变，包括颅内血栓形成、血管畸形、脑动脉瘤或血管炎。
20. 在第一次 BBBD 手术前 7-14 天内出现新的局灶性神经功能障碍的证据，包括但不限于运动无力或言语障碍。
21. 活跃的药物或酒精使用障碍。
22. 在历史记录的第一个周期/Exablate BBBD 程序之前至少 4 周的活动性癫痫症或癫痫（尽管接受了药物治疗仍发作）。
23. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 不排除已接受潜在治愈性治疗的患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者。
24. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。
25. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
26. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
27. 有（非传染性）肺炎/间质性肺病病史，需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
28. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内有需要全身治疗的活动性感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
29. 第 1 周期第 1 天前 2 周内出现活动性感染的体征或症状
30. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
31. 有已知的活动性结核病史。
32. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HbsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
33. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，在治疗研究者看来。 由于疾病的可怕性质，研究提供了在试验环境之外无法获得的直接益处的前景，因此将招募有认知障碍的参与者。 认知功能将由主治医师或指定人员通过神经系统检查进行评估。 此类参与者的正式同意将从其合法授权代表处获得。 但是，将在与受试者的理解相符的最大范围内告知参与者有关研究的信息。 将根据方案指南对参与者进行密切监测，继续研究的决定将基于他们的主治医师对持续获益或出现重大风险的评估。 将获得此类参与者的同意，他们将在有能力的情况下签署同意书并注明日期。
34. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
35. 除了计划的临床手术外，预计在研究过程中需要进行重大外科手术（见表 1：活动时间表）。 什么构成主要外科手术的定义由现场调查员自行决定。
36. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
37. 进行过同种异体组织/实体器官移植。
38. 获得 MRI 的禁忌症。
39. 已知对基​​于钆的造影剂敏感。
40. 已知对 DEFINITY® 超声造影剂敏感。
41. 已知对 perflutren 微球或其成分过敏，例如 Miralax 和肠道准备产品中的聚乙二醇。
42. 由于先前的治疗，参与者必须已从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。 需要治疗或激素替代的内分泌相关 AE ≤ 2 级的参与者可能符合条件
43. 如果参与者进行了大手术，则在开始研究干预之前，参与者必须已经从手术和/或手术并发症中充分恢复。
44. 无法遵守研究和后续程序。