Tutkimus XNW5004-tabletista yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteitä kasvaimia ja jotka epäonnistuivat standardihoidoissa (KEYNOTE F19)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoita tietoinen suostumuslomake ennen minkään tutkimustoiminnan/menettelyn aloittamista.
• Ikä ≥ 18.
• Kohortti 3 (mCRPC-kohortti) on vain miehiä, eikä muille kohorteille ole sukupuolirajoituksia.

• Koehenkilöt, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet ja jotka täyttävät jonkin seuraavista vaatimuksista, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Vaiheen Ib tutkimukseen ei ole suunniteltu kohortteja, kun taas vaiheen II tutkimus on jaettu kuuteen kohorttiin:

  • Kohortti: 1 Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva tai metastaattinen pään ja kaulan okasolusyöpä (mukaan lukien nenänielun syöpä) on edennyt PD-1/PD-L1-estäjiä sisältävän tavanomaisen hoito-ohjelman jälkeen.
  • Kohortti 2: Histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt uroteelisyövä (mukaan lukien virtsarakon, munuaisaltaan, virtsanjohtimen ja virtsaputken syöpä), joka ei sovellu kirurgiseen hoitoon ja on edennyt PD-1/PD-L1-estäjiä sisältävän standardihoidon jälkeen.

  • Kohortti 3:

    1. Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhasen adenokarsinooma, jossa on histologisia tai sytologisia todisteita taudin etenemisestä, paitsi neuroendokriininen tai pienisoluinen karsinooma; Kuvaustutkimus (CT/MRI/luukuvaus) vahvisti metastaattiset leesiot.
    2. Epäonnistui aikaisemmissa vakiohoidoissa ja sai vähintään yhden toisen sukupolven antiandrogeenilääkehoidon (mukaan lukien abirateroniasetaatti, entsalutamidi tai apalutamidi, mutta ei niihin rajoittuen).
    3. Taudin eteneminen seulonnassa.
    4. Jatkuva luteinisoivaa hormonia vapauttava agonisti (LHRHa) tai antagonistihoito (lääkekastraatio) tai aikaisempi kahdenvälinen orkiektomia (kirurginen kastraatio).
    5. Testosteroni oli seulonnassa kastraatiotasolla.
  • Kohortti 4: Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu laaja-asteinen pienisoluinen keuhkosyöpä ja sairaus etenee ensilinjan standardihoidon jälkeen.

  • Kohortti 5: Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.

    1. Kohortti 5a: Aikaisempi EGFR-estäjien käyttö ja resistentti sekä epäonnistunut standardihoito.
    2. Kohortti 5b: Ei tunnistettu kuljettajageenimutaatioita ja epäonnistunut standardihoito, joka sisältää PD-1/PD-L1-estäjiä.
  • Kohortti 6: Koehenkilöt, joilla on muita kuin yllä olevissa kohortteissa kuvatut edenneet kiinteät kasvaimet, ja tavallinen hoito epäonnistui. Toistuvan tai metastaattisen kohdunkaulan syövän osalta se tulee vahvistaa histologisesti tai sytologisesti levyepiteelikarsinoomaksi, edennyt systemaattisen standardihoidon jälkeen, eikä se sovellu radikaalihoitoon.

• Potilaille, joiden hoito PD-1/PD-L1-estäjillä joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa on edennyt, PD-1/PD-L1-estäjien hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat vaatimukset. kriteeri:

  1. Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyjä PD-1/PD-L1-estäjiä.
  2. Dokumentoitu objektiivinen radiografinen eteneminen PD-1/PD-L1-estäjähoidon aloittamisen jälkeen. Koehenkilöitä ei pidä ottaa mukaan, jos heidän epäillään pysyvän vieroitusjakson pseudoprogression vuoksi aiemman PD-1/PD-L1-estäjähoidon jälkeen.
  3. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä PD-1/PD-L1-estäjien annoksesta.
• Tarjoa mahdollisuuksien mukaan formaliinilla kiinnitettyjä, parafiiniin upotettuja (FFPE) kasvainkudosleikkeitä (aiemmin arkistoituja tai tuoreita) ja verinäytteitä, jotka täyttävät kokeellisten tutkimusten havaitsemisvaatimukset.
• Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.
• Sillä on riittävä elinten toiminta.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miehet, jotka käyttävät riittävää ehkäisyä 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Kohorttikohtaiset poissulkemiskriteerit:

  1. Kohortti 1 (pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomakohortti)

     • Neuroendokriininen karsinooma ja pienisolusyöpä.
     • Syljen adenokarsinooma tai muu ei-levyepiteelisyöpä (kuten adenokarsinooma, sarkooma tai sekasyöpä), joka on vahvistettu histologialla tai sytologialla, ja metastaattinen levyepiteelisyöpä, jonka ensisijaista alkuperää ei tunneta. Tämä poissulkemiskriteeri ei sovellu nenänielun syöpään.

  2. Kohortti 3 (mCRPC)

     • Tuumoriluun etäpesäkkeistä johtuva vakava luuvaurio, mukaan lukien tutkijan arvioima vakava, hallitsematon luukipu, luunmurtumat tai selkäytimen puristus kehon kriittisissä osissa, jotka tapahtuivat viimeisen 6 kuukauden aikana tai joiden odotetaan tapahtuvan lähitulevaisuudessa.
     • Mikä tahansa aikaisempi hoito, joka kohdistuu T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin.

  3. Kohortti 5 (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä)

     • Mikä tahansa aikaisempi hoito, joka kohdistuu muihin T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin kuin PD-1/PD-L1-estäjiin.
     • Yhdistettynä muihin kohdistettavissa oleviin kuljettajamutaatioihin joko yksinään tai EGFR:n lisäksi, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: ALK-geenin uudelleenjärjestely, ROS1-mutaatiot, BRAFV600E-mutaatio jne. (Vain kohortille 5a.)
• on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40 , CD137), ja hänet lopetettiin tästä hoidosta asteen 3 tai korkeamman irAE:n vuoksi.
• Aiempi altistuminen EZH2-estäjille tai EZH1/2-estäjille (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen tazemetostaatille).
• Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia tutkimuslääkkeelle tai sen vaikuttaville ainesosille tai apuaineille, tai henkilöt, jotka ovat aiemmin olleet vakavasti yliherkkiä muille monoklonaalisille vasta-aineille.
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet kasvainten vastaisia ​​hoitoja, mukaan lukien kemoterapiaa, immunoterapiaa, radikaalia sädehoitoa, suurta leikkausta, kohdennettua hoitoa ja muita kasvainten vastaisia ​​hoitoja 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä annosta; tai saanut palliatiivista sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Koehenkilöt, jotka osallistuivat mihin tahansa muuhun kasvainten vastaisen hoidon kliiniseen tutkimukseen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostusta, ja viimeinen annos muuta kasvainten vastaista lääkettä on 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tässä tutkimuksessa.
• Koehenkilöt, joille tehtiin suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai joille on määrä tehdä suuri leikkaus tutkimusjakson aikana (toimenpiteet, kuten punktio tai imusolmukebiopsia, ovat sallittuja).
• Potilaat, joille on tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elin.
• Koehenkilöt, joilla on sairauksia, jotka vaativat systeemistä kortikosteroidihoitoa (> 10 mg prednisonia tai vastaava annos muita glukokortikoideja) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaushoito sallitaan annoksella ≤ 10 mg prednisonia tai vastaavilla annoksilla muita glukokortikoideja.
• Koehenkilöt, jotka ottivat kohtalaista tai voimakasta CYP3A4:n estäjä/induktorilääkitystä 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita (mukaan lukien heikennetyt elävät rokotteet) 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Inaktivoidut rokotteet ovat sallittuja.
• Koehenkilöt, jotka kokivat toksisuustapahtumia aikaisemman kasvainhoidon aikana ja toksisuus ei ole parantunut (toksisuus ei ole parantunut tarkoittaa, että toksisuustapahtumien vakavuutta ei ole luokiteltu tasoksi ≤ 1 National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events -standardin mukaan [ NCI-CTCAE] 5.0). Muut myrkyllisyydet, joiden tutkija ei usko niiden vaikuttavan tutkittavan turvallisuusarviointiin (kuten hiustenlähtö jne.), sallitaan.
• Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden aikana ennen ilmoittautumista ja jotka eivät täytä kliinisen paranemisen ehtoja. Tämä poissulkemiskriteeri ei koske ihon tyvisolusyöpää tai okasolusyöpää paikallisilla hoitomenetelmillä, jotka on parannettu, pinnallista virtsarakon syöpää, primaarista kohdunkaulan karsinoomaa in situ, intraduktaalista rintasyöpää in situ ja papillaarista kilpirauhassyöpää.
• Koehenkilöt, joilla on aktiivisten keskushermoston etäpesäkkeiden oireita. Tutkimukseen voidaan kuitenkin ottaa koehenkilöitä, joilla on vakaat parenkymaaliset etäpesäkkeet aivoissa.
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on saanut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (ts. jotka käyttävät taudinhallintalääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitona.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus / interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus / interstitiaalinen keuhkosairaus. Hänellä on ollut säteilykeuhkotulehdus.
• Koehenkilöt, joilla on vakava psykiatrinen sairaus ja jotka eivät pysty tekemään yhteistyötä kliinisen tutkimuksen loppuun saattamisessa.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on tuberkuloosi, jota hoidetaan.
• Potilaat, joilla on tiedetty olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai anti-Treponema Pallidum -testi (anti-TP) positiivinen.
• Kohteet, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) positiivisia; tai HBsAg-negatiivinen, mutta hepatiitti B -ydinantigeeni (HBcAb) -positiivinen ja hepatiitti B -viruksen (HBV)-DNA-kopioluku epänormaalin korkea; Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA:n kopioluku epätavallisen korkea.
• Potilaat, joilla on ollut T-solulymfoblastinen lymfooma (T-LBL) tai T-solulymfoblastinen leukemia (T-ALL).
• Potilaat, joilla on ollut myeloidisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), tai henkilöt, joilla on poikkeavia testituloksia liittyen MDS:ään tai myeloproliferatiiviseen kasvaimeen (MPN).
• Naiset raskauden tai imetyksen aikana.