Исследование таблетки XNW5004 в комбинации с пембролизумабом у пациентов с распространенными солидными опухолями, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным (КЛЮЧ F19)

Критерии включения:

• Подпишите форму информированного согласия до начала любой исследовательской деятельности/процедуры.
• Возраст ≥ 18.
• Когорта 3 (когорта мКРРПЖ) состоит только из мужчин, и для других когорт нет гендерных ограничений.

• В исследование могут быть включены субъекты с распространенными солидными опухолями, отвечающие одному из следующих требований. Для исследования фазы Ib когорты не запланированы, тогда как исследование фазы II разделено на 6 когорт:

  • Группа: 1. Гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (включая рак носоглотки) прогрессировал после лечения стандартным режимом, содержащим ингибиторы PD-1/PD-L1.
  • Когорта 2: гистологически подтвержденная распространенная уротелиальная карцинома (включая уротелиальную карциному мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника и уретры), которая не подходит для хирургического лечения и прогрессирует после лечения стандартным режимом, содержащим ингибиторы PD-1/PD-L1.

  • Когорта 3:

    1. Метастатическая кастрационно-резистентная аденокарцинома предстательной железы с гистологическими или цитологическими признаками прогрессирования заболевания, за исключением нейроэндокринной или мелкоклеточной карциномы; Визуализирующее обследование (КТ/МРТ/сканирование костей) подтвердило наличие метастатических поражений.
    2. Не удалось пройти предыдущее стандартное лечение и получить по крайней мере один курс лечения антиандрогенными препаратами второго поколения (включая, помимо прочего, абиратерона ацетат, энзалутамид или апалутамид).
    3. Прогрессирование заболевания при скрининге.
    4. Непрерывная терапия высвобождающим лютеинизирующий гормон агонистами (LHRHa) или антагонистами (медикаментозная кастрация) или предшествующая двусторонняя орхиэктомия (хирургическая кастрация).
    5. Тестостерон на скрининге был на уровне кастрации.
  • Когорта 4: Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным мелкоклеточным раком легкого на обширной стадии с прогрессированием заболевания после стандартной терапии первой линии.

  • Когорта 5: Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

    1. Когорта 5а: ранее применявшиеся ингибиторы EGFR, резистентные к ним и неэффективное стандартное лечение.
    2. Когорта 5b: Мутации генов-драйверов не выявлены, стандартная терапия, содержащая ингибиторы PD-1/PD-L1, оказалась неэффективной.
  • Когорта 6: Субъекты с распространенными солидными опухолями, отличными от описанных в вышеуказанных когортах, и стандартная терапия не эффективна. Рецидивирующий или метастатический рак шейки матки должен быть гистологически или цитологически подтвержден как плоскоклеточный рак, прогрессирующий после систематического стандартного лечения и не пригодный для радикальной терапии.

• Для пациентов, у которых прогресс на фоне лечения ингибиторами PD-1/PD-L1, назначаемыми либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими ингибиторами контрольных точек или другими методами лечения, прогресс лечения ингибиторами PD-1/PD-L1 определяется при соблюдении всех следующих условий: критерии:

  1. Получил как минимум 2 дозы одобренных ингибиторов PD-1/PD-L1.
  2. Документированное объективное рентгенологическое прогрессирование после начала лечения ингибитором PD-1/PD-L1. Субъектов не следует включать в исследование, если у них есть подозрение на необратимую отмену из-за псевдопрогрессирования после предыдущего лечения ингибиторами PD-1/PD-L1.
  3. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после приема последней дозы ингибиторов PD-1/PD-L1.
• Насколько это возможно, предоставьте образцы срезов опухолевой ткани, фиксированных формалином и залитых в парафин (FFPE) (ранее заархивированные или свежие), а также образцы крови, которые соответствуют требованиям обнаружения для поисковых исследований.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• По крайней мере одно измеримое поражение согласно критериям RECIST 1.1.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Иметь адекватную функцию органов.
• Женщины детородного возраста и мужчины, использующие адекватные противозачаточные средства в течение 6 месяцев после последней дозы.

Критерий исключения:

• Критерии исключения для конкретной когорты:

  1. Когорта 1 (когорта плоскоклеточного рака головы и шеи)

     • Нейроэндокринная карцинома и мелкоклеточный рак.
     • Аденокарцинома слюны или другая неплоскоклеточная карцинома (например, аденокарцинома, саркома или смешанная карцинома), подтвержденная гистологически или цитологически, а также метастатический плоскоклеточный рак неизвестного первичного происхождения. Этот критерий исключения не применим к раку носоглотки.

  2. Когорта 3 (мКРРПЖ)

     • Тяжелое повреждение костей, вызванное метастазами опухоли в кости, включая сильную неконтролируемую боль в костях по оценке исследователя, переломы костей или сдавление спинного мозга в критических частях тела, произошедшие в течение последних 6 месяцев или ожидаемые в ближайшем будущем.
     • Любое предыдущее лечение, направленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.

  3. Когорта 5 (немелкоклеточный рак легкого)

     • Любое предыдущее лечение, направленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек, кроме ингибиторов PD-1/PD-L1.
     • В сочетании с другими целевыми драйверными мутациями отдельно или в дополнение к EGFR, включая, помимо прочего: реаранжировку гена ALK, мутации ROS1, мутацию BRAFV600E и т. д. (только для когорты 5a).
• Ранее получал терапию агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40). , CD137), и был прекращен от этого лечения из-за irAE 3-й степени или выше.
• Предыдущее воздействие ингибитора(ов) EZH2 или ингибитора(ов) EZH1/2 (включая, помимо прочего, таземетостат).
• Субъекты с известной аллергией на исследуемый препарат или его активные ингредиенты или вспомогательные вещества, или субъекты с тяжелой гиперчувствительностью к другой терапии моноклональными антителами в прошлом.
• Субъекты, которые получали противоопухолевую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, радикальную лучевую терапию, обширное хирургическое вмешательство, таргетную терапию и другие противоопухолевые методы лечения в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до приема первой дозы; или получили паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы.
• Субъекты, которые участвовали в любом другом клиническом исследовании противоопухолевой терапии в течение 28 дней до введения первой дозы, а последняя доза другого исследуемого противоопухолевого препарата была принята в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата в этом исследовании.
• Субъекты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или которым запланировано проведение серьезного хирургического вмешательства в течение периода исследования (разрешены такие процедуры, как пункция или биопсия лимфатического узла).
• Субъекты, перенесшие аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию твердых органов.
• Субъекты, у которых есть заболевания, требующие системной терапии кортикостероидами (> 10 мг преднизолона или эквивалентной дозы других глюкокортикоидов) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания допускается применение ингаляционных или местных стероидов и заместительной терапии надпочечников в дозе < 10 мг преднизолона или эквивалентных доз других глюкокортикоидов.
• Субъекты, которые принимали умеренные и сильные ингибиторы/индукторы CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, получившие живые вакцины (включая аттенуированные живые вакцины) в течение 28 дней до введения исследуемого препарата. Разрешены инактивированные вакцины.
• Субъекты, у которых наблюдались явления токсичности во время предыдущего противоопухолевого лечения, и токсичность не исчезла (токсичность не исчезла, что означает, что тяжесть явлений токсичности не была оценена как уровень ≤ 1 в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака [ NCI-CTCAE] 5.0). Другие виды токсичности, которые, по мнению исследователя, не повлияют на оценку безопасности субъекта (например, выпадение волос и т. д.), будут разрешены.
• Субъекты, у которых в течение 3 лет до включения в исследование были другие злокачественные новообразования и которые не соответствуют критериям клинического излечения. Этот критерий исключения не применяется к базальноклеточному раку кожи или плоскоклеточному раку кожи с доступными местными методами лечения и излечению, поверхностному раку мочевого пузыря, первичному раку шейки матки in situ, внутрипротоковому раку молочной железы in situ и папиллярному раку щитовидной железы.
• Субъекты с симптомами активных метастазов в центральную нервную систему. Однако в исследование могут быть включены субъекты со стабильными метастазами в паренхиме головного мозга.
• Субъекты с активным аутоиммунным заболеванием, которые получали системное лечение в течение последних 2 лет (т. е. принимали лекарства для контроля заболевания, кортикостероиды или иммунодепрессанты). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается системным лечением.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких. В анамнезе был радиационный пневмонит.
• Субъекты, страдающие серьезными психическими заболеваниями и неспособные сотрудничать в завершении клинического исследования.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет туберкулез, который лечится.
• Субъекты, у которых в анамнезе имеется вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный результат теста на анти-Treponema Pallidum (анти-TP).
• Субъекты, имеющие положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg); или HBsAg-отрицательный, но положительный на ядро ​​антигена гепатита B (HBcAb) и аномально высокое число копий ДНК вируса гепатита B (HBV); Положительные антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и аномально высокое число копий РНК ВГС.
• Субъекты, у которых в анамнезе имеется Т-клеточная лимфобластная лимфома (T-LBL) или Т-клеточный лимфобластный лейкоз (T-ALL).
• Субъекты, у которых в анамнезе есть какие-либо миелоидные злокачественные новообразования, включая миелодиспластический синдром (МДС), или субъекты, у которых есть аномальные результаты анализов, связанные с МДС или миелопролиферативным новообразованием (МПН).
• Женщины во время беременности или кормления грудью.