Étude du comprimé XNW5004 en association avec le pembrolizumab chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées ayant échoué aux traitements standard (KEYNOTE F19)

Critère d'intégration:

• Signez le formulaire de consentement éclairé avant le début de toute activité/procédure de recherche.
• Âge ≥ 18 ans.
• La cohorte 3 (cohorte mCRPC) est réservée aux hommes et aucune restriction de sexe pour les autres cohortes.

• Les sujets atteints de tumeurs solides avancées qui répondent à l'une des exigences suivantes peuvent être inscrits à l'étude. Aucune cohorte prévue pour l'étude de Phase Ib, alors que l'étude de Phase II est divisée en 6 cohortes :

  • Cohorte : 1 Un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris le carcinome nasopharyngé) a progressé après un traitement avec un régime standard contenant des inhibiteurs de PD-1/PD-L1.
  • Cohorte 2 : carcinome urothélial avancé confirmé histologiquement (y compris carcinome urothélial de la vessie, du bassin rénal, de l'uretère et de l'urètre) qui ne convient pas au traitement chirurgical et qui a progressé après un traitement avec un régime standard contenant des inhibiteurs de PD-1/PD-L1.

  • Cohorte 3 :

    1. Adénocarcinome de la prostate métastatique résistant à la castration avec preuve histologique ou cytologique de progression de la maladie, à l'exception du carcinome neuroendocrinien ou à petites cellules ; L'examen d'imagerie (TDM/IRM/scanner osseux) a confirmé des lésions métastatiques.
    2. Échoué aux traitements standards précédents et reçu au moins un traitement médicamenteux anti-androgène de deuxième génération (y compris, mais sans s'y limiter, l'acétate d'abiratérone, l'enzalutamide ou l'apalutamide).
    3. Progression de la maladie au moment du dépistage.
    4. Traitement continu par un agoniste ou un antagoniste de libération de l'hormone lutéinisante (LHRHa) (castration médicamenteuse) ou orchidectomie bilatérale antérieure (castration chirurgicale).
    5. La testostérone au dépistage était au niveau de castration.
  • Cohorte 4 : Sujets atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade étendu confirmé histologiquement ou cytologiquement avec progression de la maladie après un traitement standard de première intention.

  • Cohorte 5 : Sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.

    1. Cohorte 5a : utilisation antérieure et résistance aux inhibiteurs de l'EGFR et échec du traitement standard.
    2. Cohorte 5b : aucune mutation du gène conducteur identifiée et échec du traitement standard contenant des inhibiteurs de PD-1/PD-L1.
  • Cohorte 6 : Sujets atteints de tumeurs solides avancées autres que celles décrites dans les cohortes ci-dessus et qui ont échoué au traitement standard. En cas de cancer du col de l'utérus récidivant ou métastatique, il doit être confirmé histologiquement ou cytologiquement comme un carcinome épidermoïde, ayant progressé après un traitement standard systématique et ne convient pas à une thérapie radicale.

• Pour les patients ayant progressé sous traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 administrés soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies, la progression du traitement par les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 est définie par le respect de tous les critères suivants : critères:

  1. A reçu au moins 2 doses d'inhibiteurs PD-1/PD-L1 approuvés.
  2. Progression radiographique objective documentée après le début du traitement par un inhibiteur PD-1/PD-L1. Les sujets ne doivent pas être inscrits s'ils sont suspectés de sevrage permanent en raison d'une pseudo-progression après un traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1/PD-L1.
  3. Une maladie évolutive a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'inhibiteurs PD-1/PD-L1.
• Dans la mesure du possible, fournir des échantillons de coupes de tissus tumoraux (préalablement archivés ou frais) et des échantillons de sang fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) qui répondent aux exigences de détection pour les études exploratoires.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 1.
• Avoir une fonction organique adéquate.
• Femmes en âge de procréer et hommes qui utilisent une méthode contraceptive adéquate jusqu'à 6 mois après la dernière dose.

Critère d'exclusion:

• Critères d'exclusion spécifiques à la cohorte :

  1. Cohorte 1 (cohorte de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou)

     • Carcinome neuroendocrinien et carcinome à petites cellules.
     • Adénocarcinome salivaire ou autre carcinome épidermoïde non épidermoïde (tel qu'un adénocarcinome, un sarcome ou un carcinome mixte) confirmé par histologie ou cytologie, et carcinome épidermoïde métastatique d'origine primaire inconnue. Ce critère d'exclusion n'est pas applicable au cancer du nasopharynx.

  2. Cohorte 3 (mCRPC)

     • Lésions osseuses graves causées par des métastases osseuses tumorales, y compris des douleurs osseuses sévères et incontrôlées jugées par l'investigateur, des fractures osseuses ou une compression de la moelle épinière au niveau de parties critiques du corps survenues au cours des 6 derniers mois ou susceptibles de survenir dans un avenir proche.
     • Tout traitement antérieur ciblant la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle.

  3. Cohorte 5 (cancer du poumon non à petites cellules)

     • Tout traitement antérieur ciblant la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de points de contrôle autres que les inhibiteurs PD-1/PD-L1.
     • Combiné avec d'autres mutations motrices ciblables, seules ou en plus de l'EGFR, y compris, mais sans s'y limiter : le réarrangement du gène ALK, les mutations ROS1, la mutation BRAFV600E, etc. (Pour la cohorte 5a uniquement.)
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40 , CD137) et a été arrêté de ce traitement en raison d'un irAE de grade 3 ou supérieur.
• Exposition antérieure à un ou plusieurs inhibiteurs d'EZH2 ou à un ou plusieurs inhibiteurs d'EZH1/2 (y compris, mais sans s'y limiter, le tazémétostat).
• Sujets connus pour être allergiques au médicament à l'étude ou à ses ingrédients actifs ou excipients, ou sujets ayant déjà présenté une hypersensibilité sévère à un autre traitement par anticorps monoclonaux dans le passé.
• Sujets ayant reçu des thérapies antitumorales, notamment une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie radicale, une intervention chirurgicale majeure, une thérapie ciblée et d'autres thérapies antitumorales dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus courte) avant la première dose ; ou reçu une radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose.
• Sujets ayant participé à tout autre essai clinique de thérapie antitumorale dans les 28 jours précédant la première dose, et la dernière dose d'un autre médicament d'essai antitumoral a lieu dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude dans cet essai.
• Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou qui doivent subir une intervention chirurgicale majeure pendant la période d'étude (des procédures telles qu'une ponction ou une biopsie des ganglions lymphatiques sont autorisées).
• Sujets ayant subi une greffe allogénique de moelle osseuse ou une transplantation d'organe solide.
• Sujets atteints de maladies nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone ou dose équivalente d'autres glucocorticoïdes) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. En l'absence de maladie auto-immune active, les stéroïdes inhalés ou topiques et le traitement de remplacement surrénalien sont autorisés avec une dose ≤ 10 mg de prednisone ou des doses équivalentes d'autres glucocorticoïdes.
• Sujets ayant pris des médicaments inhibiteurs/inducteurs modérés à forts du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Sujets ayant reçu des vaccins vivants (y compris les vaccins vivants atténués) dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les vaccins inactivés sont autorisés.
• Sujets ayant présenté des événements de toxicité au cours d'un traitement antitumoral précédent et la toxicité ne s'est pas résolue (la toxicité ne s'est pas résolue signifie que la gravité des événements de toxicité n'a pas été classée ≤ niveau 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables [ NCI-CTCAE] 5.0). D'autres toxicités dont l'enquêteur ne pense pas qu'elles affecteront l'évaluation de la sécurité du sujet (comme la perte de cheveux, etc.) seront autorisées.
• Sujets qui ont des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant l'inscription et ne répondent pas aux critères de guérison clinique. Ce critère d'exclusion ne s'applique pas au carcinome basocellulaire cutané ou au carcinome épidermoïde avec des méthodes de traitement locales disponibles et a été guéri, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome primitif du col de l'utérus in situ, le carcinome intracanalaire du sein in situ et le carcinome papillaire de la thyroïde.
• Sujets présentant des symptômes de métastases actives du système nerveux central. Cependant, les sujets présentant des métastases parenchymateuses cérébrales stables peuvent être inscrits.
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active ayant reçu un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire prenant des médicaments pour contrôler la maladie, des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie physiologique de remplacement en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme un traitement systémique.
• A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) / de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie / une maladie pulmonaire interstitielle. A eu des antécédents de pneumopathie radique.
• Sujets souffrant d'une maladie psychiatrique grave et incapables de coopérer pour terminer l'étude clinique.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A une tuberculose qui est traitée.
• Sujets ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de test anti-Treponema Pallidum (anti-TP) positif.
• Sujets positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ; ou AgHBs négatif, mais antigène central de l'hépatite B (HBcAb) positif et nombre de copies d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) anormalement élevé ; Anticorps du virus de l’hépatite C (VHC) positif et nombre de copies d’ARN-VHC anormalement élevé.
• Sujets ayant des antécédents de lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL) ou de leucémie lymphoblastique à cellules T (T-ALL).
• Sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD), ou sujets ayant des résultats de tests anormaux liés au SMD ou au néoplasme myéloprolifératif (MPN).
• Femmes pendant la grossesse ou l'allaitement.