Studie av XNW5004 tablett i kombinasjon med Pembrolizumab hos personer med avanserte solide svulster som mislyktes i standardbehandlinger (KEYNOTE F19)

Inklusjonskriterier:

• Signer informert samtykkeskjema før oppstart av forskningsaktivitet/prosedyre.
• Alder ≥ 18.
• Kohort 3 (mCRPC-kohort) er kun for menn, og ingen kjønnsbegrensninger for andre kohorter.

• Forsøkspersoner med avanserte solide svulster som oppfyller ett av følgende krav kan meldes inn i studien. Ingen kohorter planlagt for fase Ib-studien, mens fase II-studien er delt inn i 6 kohorter:

  • Kohort: 1 Histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk hode- og nakkeplateepitelkarsinom (inkludert nasofaryngealt karsinom), har utviklet seg etter behandling med et standardregime som inneholder PD-1/PD-L1-hemmere.
  • Kohort 2: Histologisk bekreftet avansert urotelialt karsinom (inkludert urotelialt karsinom i blære, nyrebekken, ureter og urethral opprinnelse) som ikke er egnet for kirurgisk behandling og har utviklet seg etter behandling med et standardregime som inneholder PD-1/PD-L1-hemmere.

  • Kohort 3:

    1. Metastatisk kastrasjonsresistent prostataadenokarsinom med histologisk eller cytologisk bevis på sykdomsprogresjon bortsett fra nevroendokrine eller småcellet karsinom; Bildeundersøkelse (CT/MR/benskanning) bekreftet metastatiske lesjoner.
    2. Mislyktes tidligere standardbehandlinger, og mottok minst én andregenerasjons antiandrogenbehandling (inkludert men ikke begrenset til abirateronacetat, enzalutamid eller apalutamid).
    3. Sykdomsprogresjon ved screening.
    4. Kontinuerlig luteiniserende hormonfrigjørende agonist (LHRHa) eller antagonistbehandling (medikamentkastrering) eller tidligere bilateral orkiektomi (kirurgisk kastrering).
    5. Testosteron ved screening var på kastrasjonsnivå.
  • Kohort 4: Personer med histologisk eller cytologisk bekreftet omfattende småcellet lungekreft med sykdomsprogresjon etter førstelinje standardbehandling.

  • Kohort 5: Personer med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft.

    1. Kohort 5a: Tidligere bruk av og resistent mot EGFR-hemmere og mislykket standardbehandling.
    2. Kohort 5b: Ingen drivergenmutasjoner identifisert og mislykket standardbehandling som inneholder PD-1/PD-L1-hemmere.
  • Kohort 6: Personer med avanserte solide svulster andre enn de som er beskrevet i kohortene ovenfor, og mislykket standardbehandling. For tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft, bør det bekreftes histologisk eller cytologisk som plateepitelkarsinom, progredierte etter systematisk standardbehandling, og er ikke egnet for radikal terapi.

• For pasienter som har kommet videre med behandling med PD-1/PD-L1-hemmere administrert enten som monoterapi, eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier, defineres behandlingsprogresjon av PD-1/PD-L1-hemmer ved å møte alle følgende kriterier:

  1. Har fått minst 2 doser godkjente PD-1/PD-L1-hemmere.
  2. Dokumentert objektiv radiografisk progresjon etter oppstart av behandling med PD-1/PD-L1-hemmer. Pasienter bør ikke registreres dersom de mistenkes for permanent abstinens på grunn av pseudo-progresjon etter tidligere behandling med PD-1/PD-L1-hemmer.
  3. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose av PD-1/PD-L1-hemmere.
• I den grad det er mulig, gi formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) tumorvevssnitt (tidligere arkiverte eller ferske) prøver og blodprøver som oppfyller deteksjonskravene for eksplorative studier.
• Forventet levealder ≥ 3 måneder.
• Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1.
• Ha tilstrekkelig organfunksjon.
• Kvinner i fertil alder og menn som bruker tilstrekkelig prevensjon gjennom 6 måneder etter siste dose.

Ekskluderingskriterier:

• Kohortspesifikke ekskluderingskriterier:

  1. Kohort 1 (plateepitelkarsinom-kohort på hode og hals)

     • Nevroendokrint karsinom og småcellet karsinom.
     • Spyttadenokarsinom eller annet ikke plateepitelkarsinom (som adenokarsinom, sarkom eller blandet karsinom) bekreftet av histologi eller cytologi, og metastatisk plateepitelkarsinom med ukjent primær opprinnelse. Dette eksklusjonskriteriet gjelder ikke for nasofaryngeal kreft.

  2. Kohort 3 (mCRPC)

     • Alvorlig beinskade forårsaket av tumorbeinmetastaser, inkludert alvorlige, ukontrollerte beinsmerter som vurderes av etterforskeren, beinbrudd eller ryggmargskompresjon på kritiske deler av kroppen som har oppstått i løpet av de siste 6 månedene eller som forventes å oppstå i nær fremtid.
     • Enhver tidligere behandling rettet mot samstimulering av T-celler eller sjekkpunktveier.

  3. Kohort 5 (ikke-småcellet lungekreft)

     • Enhver tidligere behandling rettet mot T-celle-ko-stimulering eller andre sjekkpunktveier enn PD-1 / PD-L1-hemmere.
     • Kombinert med andre målrettede drivermutasjoner enten alene eller i tillegg til EGFR, inkludert, men ikke begrenset til: ALK-genomorganisering, ROS1-mutasjoner, BRAFV600E-mutasjoner, etc. (Kun for kohort 5a.)
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40 , CD137), og ble avbrutt fra den behandlingen på grunn av en grad 3 eller høyere irAE.
• Tidligere eksponering for EZH2-hemmer(e) eller EZH1/2-hemmer(e) (inkludert men ikke begrenset til tazemetostat).
• Personer som er kjent for å være allergiske mot studiemedikamentet eller dets aktive ingredienser eller hjelpestoffer, eller personer med tidligere alvorlig overfølsomhet overfor annen monoklonal antistoffbehandling tidligere.
• Personer som mottok antitumorbehandlinger inkludert kjemoterapi, immunterapi, radikal strålebehandling, større kirurgi, målrettet behandling og andre antitumorterapier innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (den som er kortest) før den første dosen; eller mottok palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose.
• Forsøkspersoner som deltok i en hvilken som helst annen klinisk utprøving av antitumorterapi innen 28 dager før den første doseringen, og den siste dosen av andre antitumorutprøvingsmedikamenter er innen 28 dager før første administrasjon av studiemedikamentet i denne studien.
• Forsøkspersoner som gjennomgikk større operasjoner innen 4 uker før start av studiebehandlingen, eller som er planlagt å gjennomgå en større operasjon i løpet av studieperioden (prosedyrer som punktering eller lymfeknutebiopsi er tillatt).
• Personer som har en allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
• Pasienter som har sykdommer som krever systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg prednison eller tilsvarende dose av andre glukokortikoider) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før administrasjonen av studiemedikamentet. I fravær av aktiv autoimmun sykdom er inhalasjons- eller topikale steroider og binyrerstatningsterapi tillatt med en dose på ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende doser av andre glukokortikoider.
• Personer som tok moderate til sterke CYP3A4-hemmere/induktormedisiner innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienter som har mottatt levende vaksiner (inkludert svekkede levende vaksiner) innen 28 dager før administrering av studiemedikamentet. Inaktiverte vaksiner er tillatt.
• Personer som opplevde toksisitetshendelser under tidligere antitumorbehandling og toksisiteten har ikke gått over (toksisiteten har ikke gått over betyr at alvorlighetsgraden av toksisitetshendelsene ikke er gradert som ≤ nivå 1 i henhold til National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events [ NCI-CTCAE] 5.0). Andre toksisiteter som etterforskeren ikke tror det vil påvirke sikkerhetsvurderingen av forsøkspersonen (som hårtap osv.) vil bli tillatt.
• Personer som har en historie med andre maligniteter innen 3 år før innmelding og ikke oppfyller kriteriene for klinisk kur. Dette eksklusjonskriteriet gjelder ikke for hudbasalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom med lokale behandlingsmetoder tilgjengelig og har blitt kurert, overfladisk blærekreft, primært cervikal karsinom in situ, intraduktalt brystkarsinom in situ og papillært skjoldbruskkjertelkarsinom.
• Personer som har symptomer på aktive metastaser i sentralnervesystemet. Imidlertid kan forsøkspersoner med stabile parenkymale metastaser i hjernen bli registrert.
• Personer som har aktiv autoimmun sykdom som har mottatt systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. tar sykdomsbekjempende medisiner, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke å være systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom. Har hatt en historie med strålingspneumonitt.
• Forsøkspersoner som har alvorlig psykiatrisk sykdom og ikke er i stand til å samarbeide om å fullføre den kliniske studien.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har tuberkulose som er under behandling.
• Personer som har kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller Anti-Treponema Pallidum test (anti-TP) positiv.
• Personer som er hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positive; eller HBsAg-negativ, men hepatitt B-kjerneantigen (HBcAb)-positivt og hepatitt B-virus (HBV)-DNA-kopinummer unormalt høyt; Hepatitt C-virus (HCV) antistoffpositive og HCV-RNA-kopinummer unormalt høyt.
• Personer som har tidligere hatt T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL) eller T-celle lymfatisk leukemi (T-ALL).
• Personer som har tidligere hatt myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS), eller personer som har unormale testresultater relatert til MDS eller myeloproliferativ neoplasma (MPN).
• Kvinner under graviditet eller amming.