Estudo do comprimido XNW5004 em combinação com pembrolizumabe em indivíduos com tumores sólidos avançados que falharam nos tratamentos padrão (KEYNOTE F19)

Critério de inclusão:

• Assine o formulário de consentimento informado antes do início de qualquer atividade/procedimento de pesquisa.
• Idade ≥ 18 anos.
• A coorte 3 (coorte mCRPC) é composta apenas por homens e não há restrições de gênero para outras coortes.

• Indivíduos com tumores sólidos avançados que atendam a um dos seguintes requisitos podem ser inscritos no estudo. Nenhuma coorte planejada para o estudo de Fase Ib, enquanto o estudo de Fase II está dividido em 6 coortes:

  • Coorte: 1 carcinoma espinocelular recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente de cabeça e pescoço (incluindo carcinoma nasofaríngeo) progrediu após o tratamento com um regime padrão contendo inibidores PD-1/PD-L1.
  • Coorte 2: Carcinoma urotelial avançado confirmado histologicamente (incluindo carcinoma urotelial de bexiga, pelve renal, ureter e origem uretral) que não é adequado para tratamento cirúrgico e progrediu após tratamento com um regime padrão contendo inibidores de PD-1/PD-L1.

  • Coorte 3:

    1. Adenocarcinoma de próstata metastático resistente à castração com evidência histológica ou citológica de progressão da doença, exceto carcinoma neuroendócrino ou de pequenas células; Exame de imagem (TC/RM/cintilografia óssea) confirmou lesões metastáticas.
    2. Falhou nos tratamentos padrão anteriores e recebeu pelo menos um tratamento medicamentoso antiandrogênico de segunda geração (incluindo, mas não limitado a, acetato de abiraterona, enzalutamida ou apalutamida).
    3. Progressão da doença na triagem.
    4. Agonista liberador de hormônio luteinizante contínuo (LHRHa) ou terapia antagonista (castração medicamentosa) ou orquiectomia bilateral prévia (castração cirúrgica).
    5. A testosterona na triagem estava no nível de castração.
  • Coorte 4: Indivíduos com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso confirmado histologicamente ou citologicamente com progressão da doença após terapia padrão de primeira linha.

  • Coorte 5: Indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente.

    1. Coorte 5a: Uso anterior e resistente a inibidores de EGFR e falha no tratamento padrão.
    2. Coorte 5b: Nenhuma mutação genética driver identificada e falha na terapia padrão contendo inibidores PD-1/PD-L1.
  • Coorte 6: Indivíduos com tumores sólidos avançados diferentes dos descritos nas coortes acima e que falharam na terapia padrão. Para câncer cervical recorrente ou metastático, deve ser confirmado histologicamente ou citologicamente como carcinoma de células escamosas, progredindo após tratamento padrão sistemático e não é adequado para terapia radical.

• Para pacientes que progrediram no tratamento com inibidores de PD-1/PD-L1 administrados como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias, a progressão do tratamento com inibidor de PD-1/PD-L1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes requisitos critério:

  1. Recebeu pelo menos 2 doses de inibidores PD-1/PD-L1 aprovados.
  2. Progressão radiográfica objetiva documentada após o início do tratamento com um inibidor PD-1/PD-L1. Os indivíduos não devem ser inscritos se houver suspeita de abstinência permanente devido a pseudoprogressão após tratamento anterior com inibidor de PD-1/PD-L1.
  3. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas após a última dose de inibidores PD-1/PD-L1.
• Na medida do possível, forneça amostras de tecido tumoral fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) (previamente arquivadas ou frescas) e amostras de sangue que atendam aos requisitos de detecção para estudos exploratórios.
• Expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1.
• Ter função orgânica adequada.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens que usam métodos anticoncepcionais adequados até 6 meses após a última dose.

Critério de exclusão:

• Critérios de exclusão específicos da coorte:

  1. Coorte 1 (coorte de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço)

     • Carcinoma neuroendócrino e carcinoma de pequenas células.
     • Adenocarcinoma salivar ou outro carcinoma de células não escamosas (como adenocarcinoma, sarcoma ou carcinoma misto) confirmado por histologia ou citologia, e carcinoma de células escamosas metastático com origem primária desconhecida. Este critério de exclusão não é aplicável ao câncer de nasofaringe.

  2. Coorte 3 (mCRPC)

     • Lesão óssea grave causada por metástase óssea tumoral, incluindo dor óssea intensa e descontrolada conforme julgado pelo investigador, fraturas ósseas ou compressão da medula espinhal em partes críticas do corpo que ocorreram nos últimos 6 meses ou que devem ocorrer em um futuro próximo.
     • Qualquer tratamento anterior direcionado à coestimulação de células T ou vias de checkpoint.

  3. Coorte 5 (câncer de pulmão de células não pequenas)

     • Qualquer tratamento anterior direcionado à coestimulação de células T ou vias de checkpoint que não sejam inibidores de PD-1/PD-L1.
     • Combinado com outras mutações condutoras alvo, isoladamente ou em adição ao EGFR, incluindo, mas não limitado a: rearranjo do gene ALK, mutações ROS1, mutação BRAFV600E, etc. (apenas para a coorte 5a).
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX 40 , CD137) e foi descontinuado desse tratamento devido a um irAE de Grau 3 ou superior.
• Exposição prévia ao(s) inibidor(es) de EZH2 ou inibidor(es) de EZH1/2 (incluindo, mas não limitado a, tazemetostato).
• Indivíduos sabidamente alérgicos ao medicamento do estudo ou seus ingredientes ativos ou excipientes, ou indivíduos com hipersensibilidade grave anterior a outra terapia com anticorpos monoclonais no passado.
• Indivíduos que receberam terapias antitumorais, incluindo quimioterapia, imunoterapia, radioterapia radical, cirurgia de grande porte, terapia direcionada e outras terapias antitumorais dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes da primeira dose; ou recebeu radioterapia paliativa 2 semanas antes da primeira dose.
• Indivíduos que participaram de qualquer outro ensaio clínico de terapia antitumoral dentro de 28 dias antes da primeira dosagem, e a última dose de outro medicamento antitumoral em estudo ocorreu dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo neste ensaio.
• Indivíduos que foram submetidos a uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, ou que estão programados para serem submetidos a uma grande cirurgia durante o período do estudo (procedimentos como punção ou biópsia de linfonodo são permitidos).
• Indivíduos que tiveram um transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido.
• Indivíduos que têm doenças que requerem terapia sistêmica com corticosteroides (> 10 mg de prednisona ou dose equivalente de outros glicocorticóides) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à administração do medicamento em estudo. Na ausência de doença autoimune ativa, esteróides inalados ou tópicos e terapia de reposição adrenal são permitidos com uma dose ≤ 10 mg de prednisona ou doses equivalentes de outros glicocorticóides.
• Indivíduos que tomaram medicamentos inibidores/indutores do CYP3A4 moderados a fortes nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Indivíduos que receberam vacinas vivas (incluindo vacinas vivas atenuadas) nos 28 dias anteriores à administração do medicamento do estudo. Vacinas inativadas são permitidas.
• Indivíduos que sofreram eventos de toxicidade durante o tratamento antitumoral anterior e a toxicidade não foi resolvida (a toxicidade não foi resolvida significa que a gravidade dos eventos de toxicidade não foi classificada como ≤ nível 1 de acordo com o National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [ NCI-CTCAE] 5.0). Outras toxicidades que o investigador não acha que afetarão a avaliação de segurança do sujeito (como queda de cabelo, etc.) serão permitidas.
• Indivíduos que têm histórico de outras doenças malignas nos 3 anos anteriores à inscrição e não atendem aos critérios de cura clínica. Este critério de exclusão não se aplica ao carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular com métodos de tratamento local disponíveis e que foi curado, câncer superficial de bexiga, carcinoma cervical primário in situ, carcinoma intraductal de mama in situ e carcinoma papilífero de tireoide.
• Indivíduos que apresentam sintomas de metástases ativas no sistema nervoso central. No entanto, indivíduos com metástases parenquimatosas cerebrais estáveis ​​podem ser inscritos.
• Indivíduos com doença autoimune ativa que receberam tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, tomando medicamentos para controle de doenças, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada tratamento sistêmico.
• Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual. Teve histórico de pneumonite por radiação.
• Sujeitos que têm doenças psiquiátricas graves e são incapazes de cooperar na conclusão do estudo clínico.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem tuberculose que está em tratamento.
• Indivíduos com história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou teste anti-Treponema Pallidum (anti-TP) positivo.
• Indivíduos com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo; ou HBsAg negativo, mas antígeno central da hepatite B (HBcAb) positivo e número de cópias de DNA do vírus da hepatite B (HBV) anormalmente alto; Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo e número de cópias de RNA do HCV anormalmente alto.
• Indivíduos com histórico de linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) ou leucemia linfoblástica de células T (T-ALL).
• Indivíduos com histórico de qualquer malignidade mieloide, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD), ou indivíduos com resultados de testes anormais relacionados à SMD ou neoplasia mieloproliferativa (NMP).
• Mulheres durante a gravidez ou lactação.