Badanie tabletki XNW5004 w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, u których nie powiodło się standardowe leczenie (KEYNOTE F19)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisz formularz świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań/procedur badawczych.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Kohorta 3 (kohorta mCRPC) składa się wyłącznie z mężczyzn i nie ma żadnych ograniczeń związanych z płcią w przypadku innych kohort.

• Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, którzy spełniają jeden z poniższych wymagań. Do badania fazy Ib nie zaplanowano kohort, natomiast badanie fazy II podzielono na 6 kohort:

  • Kohorta: 1 Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawrotowy lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (w tym rak nosogardła) uległ progresji po leczeniu standardowym schematem leczenia zawierającym inhibitory PD-1/PD-L1.
  • Kohorta 2: Histologicznie potwierdzony zaawansowany rak nabłonka dróg moczowych (w tym rak nabłonka pęcherza moczowego, miedniczki nerkowej, moczowodu i cewki moczowej), który nie nadaje się do leczenia chirurgicznego i uległ progresji po leczeniu standardowym schematem leczenia zawierającym inhibitory PD-1/PD-L1.

  • Kohorta 3:

    1. Gruczolakorak prostaty oporny na kastrację z przerzutami, z histologicznymi lub cytologicznymi cechami postępu choroby, z wyjątkiem raka neuroendokrynnego lub drobnokomórkowego; Badania obrazowe (CT/MRI/scyntygrafia kości) potwierdziły obecność zmian przerzutowych.
    2. Nie powiodło się poprzednie standardowe leczenie i co najmniej jeden lek antyandrogenowy drugiej generacji (w tym między innymi octan abirateronu, enzalutamid lub apalutamid).
    3. Postęp choroby w badaniu przesiewowym.
    4. Leczenie ciągłym agonistą lub antagonistą hormonu luteinizującego (LHRHa) (kastracja lekowa) lub wcześniejsza obustronna orchidektomia (kastracja chirurgiczna).
    5. Testosteron w badaniu przesiewowym był na poziomie kastracyjnym.
  • Kohorta 4: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozległym rakiem płuca z drobnokomórkowym rakiem płuc z progresją choroby po standardowym leczeniu pierwszego rzutu.

  • Kohorta 5: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowym rakiem płuc, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.

    1. Kohorta 5a: Wcześniejsze stosowanie inhibitorów EGFR i oporność na nie oraz niepowodzenie standardowego leczenia.
    2. Kohorta 5b: Nie zidentyfikowano mutacji genu kierowcy i nie powiodła się standardowa terapia zawierająca inhibitory PD-1/PD-L1.
  • Kohorta 6: Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi innymi niż opisane w powyższych kohortach, u których leczenie standardowe okazało się nieskuteczne. W przypadku nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy należy potwierdzić histologicznie lub cytologicznie, że jest to rak płaskonabłonkowy, który wykazuje progresję po standardowym leczeniu systematycznym i nie kwalifikuje się do leczenia radykalnego.

• W przypadku pacjentów, u których wystąpiła progresja w wyniku leczenia inhibitorami PD-1/PD-L1 podawanymi w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami, progresję w leczeniu inhibitorem PD-1/PD-L1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów: kryteria:

  1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonych inhibitorów PD-1/PD-L1.
  2. Udokumentowana obiektywna progresja radiologiczna po rozpoczęciu leczenia inhibitorem PD-1/PD-L1. Nie należy włączać pacjentów, jeśli podejrzewa się u nich trwałe odstawienie z powodu rzekomej progresji po wcześniejszym leczeniu inhibitorem PD-1/PD-L1.
  3. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od podania ostatniej dawki inhibitorów PD-1/PD-L1.
• W miarę możliwości należy dostarczyć utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) wycinki tkanki nowotworowej (wcześniej zarchiwizowane lub świeże) i próbki krwi, które spełniają wymogi wykrywalności w badaniach eksploracyjnych.
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna według kryteriów RECIST 1.1.
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Mają odpowiednią funkcję narządów.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni stosujący odpowiednią antykoncepcję przez 6 miesięcy po ostatniej dawce.

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wykluczenia specyficzne dla kohorty:

  1. Kohorta 1 (kohorta raka płaskonabłonkowego głowy i szyi)

     • Rak neuroendokrynny i rak drobnokomórkowy.
     • Gruczolakorak śliny lub inny rak niepłaskonabłonkowy (taki jak gruczolakorak, mięsak lub rak mieszany) potwierdzony histologicznie lub cytologicznie oraz rak płaskonabłonkowy z przerzutami o nieznanym pochodzeniu pierwotnym. To kryterium wykluczenia nie ma zastosowania do raka nosogardzieli.

  2. Kohorta 3 (mCRPC)

     • Ciężkie uszkodzenie kości spowodowane przerzutami nowotworu do kości, w tym silny, niekontrolowany ból kości w ocenie badacza, złamania kości lub ucisk rdzenia kręgowego w krytycznych częściach ciała, które wystąpiły w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub których wystąpienia oczekuje się w najbliższej przyszłości.
     • Wszelkie wcześniejsze leczenie ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego.

  3. Kohorta 5 (niedrobnokomórkowy rak płuc)

     • Wszelkie wcześniejsze leczenie ukierunkowane na kostymulację komórek T lub szlaki punktu kontrolnego inne niż inhibitory PD-1 / PD-L1.
     • W połączeniu z innymi docelowymi mutacjami sterownika, samodzielnie lub w dodatku do EGFR, w tym między innymi: rearanżacja genu ALK, mutacje ROS1, mutacja BRAFV600E itp. (Tylko dla kohorty 5a).
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 albo środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40 , CD137) i przerwano leczenie z powodu irAE stopnia 3. lub wyższego.
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor(y) EZH2 lub inhibitor(y) EZH1/2 (w tym między innymi tazemetostat).
• Pacjenci, o których wiadomo, że są uczuleni na badany lek lub jego składniki aktywne lub pomocnicze, lub pacjenci, u których w przeszłości występowała ciężka nadwrażliwość na inne leczenie przeciwciałami monoklonalnymi.
• Pacjenci, którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapię, immunoterapię, radykalną radioterapię, poważny zabieg chirurgiczny, terapię celowaną i inne terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką; lub otrzymał paliatywną radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
• Pacjenci, którzy uczestniczyli w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym dotyczącym terapii przeciwnowotworowej w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką, a ostatnia dawka innego badanego leku przeciwnowotworowego miała miejsce w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku w tym badaniu.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub u których zaplanowano poważną operację w okresie badania (dozwolone są takie procedury jak nakłucie lub biopsja węzła chłonnego).
• Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub przeszczepieniu narządu litego.
• Pacjenci cierpiący na choroby wymagające ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu lub równoważna dawka innych glukokortykoidów) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku. W przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej dopuszczalne jest stosowanie wziewnych lub miejscowych sterydów oraz terapii zastępczej nadnerczy w dawce ≤ 10 mg prednizonu lub równoważnych dawek innych glikokortykosteroidów.
• Pacjenci, którzy przyjmowali leki z umiarkowanym lub silnym inhibitorem/induktorem CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki (w tym żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku. Dozwolone są szczepionki inaktywowane.
• Pacjenci, u których podczas poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego wystąpiły zdarzenia toksyczne, a toksyczność nie ustąpiła (toksyczność nie ustąpiła, oznacza, że ​​nasilenie zdarzeń toksyczności nie zostało sklasyfikowane jako ≤ poziom 1 zgodnie z normą National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events [ NCI-CTCAE] 5.0). Inne działania toksyczne, co do których według badacza nie będą miały wpływu na ocenę bezpieczeństwa pacjenta (takie jak wypadanie włosów itp.), będą dozwolone.
• Pacjenci, u których w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania występowały inne nowotwory złośliwe i którzy nie spełniają kryteriów wyleczenia klinicznego. To kryterium wykluczenia nie ma zastosowania do raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry dostępnych i wyleczonych miejscowych metod leczenia, powierzchownego raka pęcherza moczowego, pierwotnego raka szyjki macicy in situ, wewnątrzprzewodowego raka piersi in situ i brodawkowatego raka tarczycy.
• Pacjenci, u których występują objawy aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Jednakże do badania można włączyć pacjentów ze stabilnymi przerzutami do miąższu mózgu.
• Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, którzy byli leczeni ogólnoustrojowo w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przyjmujący leki kontrolujące chorobę, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe.
• Czy u pacjenta występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc. Miał w przeszłości popromienne zapalenie płuc.
• Uczestnicy, którzy cierpią na poważną chorobę psychiczną i nie są w stanie współpracować podczas ukończenia badania klinicznego.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma gruźlicę, która jest leczona.
• Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono dodatni wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub przeciwciała przeciw Treponema pallidum (anty-TP).
• Pacjenci, którzy mają pozytywny wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub HBsAg ujemny, ale antygen rdzeniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) dodatni i liczba kopii DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest nienormalnie wysoka; Dodatni przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i nienormalnie wysoka liczba kopii HCV-RNA.
• Pacjenci, u których w wywiadzie występował chłoniak limfoblastyczny z komórek T (T-LBL) lub białaczka limfoblastyczna z komórek T (T-ALL).
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały nowotwory złośliwe szpiku, w tym zespół mielodysplastyczny (MDS), lub pacjenci, u których nieprawidłowe wyniki badań były związane z MDS lub nowotworem mieloproliferacyjnym (MPN).
• Kobiety w czasie ciąży lub laktacji.