Studie der XNW5004-Tablette in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, bei denen Standardbehandlungen versagt haben (KEYNOTE F19)

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnen Sie vor Beginn einer Forschungsaktivität/eines Forschungsverfahrens die Einverständniserklärung.
• Alter ≥ 18.
• Kohorte 3 (mCRPC-Kohorte) besteht ausschließlich aus Männern und es gibt keine Geschlechtseinschränkungen für andere Kohorten.

• Probanden mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen, können in die Studie aufgenommen werden. Für die Phase-Ib-Studie sind keine Kohorten geplant, während die Phase-II-Studie in 6 Kohorten unterteilt ist:

  • Kohorte: 1 Histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (einschließlich Nasopharynxkarzinom), das nach der Behandlung mit einem Standardschema mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren fortgeschritten ist.
  • Kohorte 2: Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Urothelkarzinom (einschließlich Urothelkarzinom der Blase, des Nierenbeckens, des Harnleiters und der Harnröhre), das für eine chirurgische Behandlung nicht geeignet ist und nach der Behandlung mit einem Standardschema mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren fortgeschritten ist.

  • Kohorte 3:

    1. Metastasiertes kastrationsresistentes Prostata-Adenokarzinom mit histologischen oder zytologischen Anzeichen einer Krankheitsprogression, außer neuroendokrinen oder kleinzelligen Karzinomen; Die bildgebende Untersuchung (CT/MRT/Knochenscan) bestätigte metastatische Läsionen.
    2. Frühere Standardbehandlungen haben fehlgeschlagen und Sie haben mindestens eine Antiandrogenbehandlung der zweiten Generation erhalten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Abirateronacetat, Enzalutamid oder Apalutamid).
    3. Krankheitsverlauf beim Screening.
    4. Kontinuierliche Therapie mit luteinisierenden Hormon-Releasing-Agonisten (LHRHa) oder Antagonisten (medikamentöse Kastration) oder vorherige bilaterale Orchiektomie (chirurgische Kastration).
    5. Der Testosteronspiegel lag beim Screening auf Kastrationsniveau.
  • Kohorte 4: Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigtem kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium mit Krankheitsprogression nach Erstlinien-Standardtherapie.

  • Kohorte 5: Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs.

    1. Kohorte 5a: Frühere Anwendung von EGFR-Inhibitoren und Resistenz gegen diese und fehlgeschlagene Standardbehandlung.
    2. Kohorte 5b: Es wurden keine Treibergenmutationen identifiziert und die Standardtherapie mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren versagte.
  • Kohorte 6: Probanden mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die nicht in den oben genannten Kohorten beschrieben sind, und bei denen die Standardtherapie fehlgeschlagen ist. Bei rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs sollte dieser histologisch oder zytologisch als Plattenepithelkarzinom bestätigt sein, nach systematischer Standardbehandlung fortgeschritten sein und ist für eine radikale Therapie nicht geeignet.

• Bei Patienten, bei denen es unter der Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren, die entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurden, zu Fortschritten gekommen ist, wird das Fortschreiten der Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert Kriterien:

  1. Hat mindestens 2 Dosen zugelassener PD-1/PD-L1-Inhibitoren erhalten.
  2. Dokumentierter objektiver radiologischer Fortschritt nach Beginn der Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor. Probanden sollten nicht aufgenommen werden, wenn bei ihnen der Verdacht besteht, dass sie aufgrund einer Pseudoprogression nach einer früheren PD-1/PD-L1-Inhibitor-Behandlung einen dauerhaften Entzug erleiden.
  3. Innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis von PD-1/PD-L1-Inhibitoren wurde eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert.
• Stellen Sie soweit wie möglich formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorgewebeschnittproben (zuvor archivierte oder frische) und Blutproben bereit, die die Nachweisanforderungen für explorative Studien erfüllen.
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.
• Über eine ausreichende Organfunktion verfügen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Kohortenspezifische Ausschlusskriterien:

  1. Kohorte 1 (Kohorte mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich)

     • Neuroendokrines Karzinom und kleinzelliges Karzinom.
     • Speicheladenokarzinom oder anderes nicht-Plattenepithelkarzinom (wie Adenokarzinom, Sarkom oder gemischtes Karzinom), bestätigt durch Histologie oder Zytologie, und metastasiertes Plattenepithelkarzinom mit unbekanntem primären Ursprung. Dieses Ausschlusskriterium gilt nicht für Nasopharynxkrebs.

  2. Kohorte 3 (mCRPC)

     • Schwere Knochenverletzung durch Tumorknochenmetastasen, einschließlich schwerer, unkontrollierter Knochenschmerzen nach Einschätzung des Prüfarztes, Knochenbrüche oder Rückenmarkskompression an kritischen Körperteilen, die in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind oder voraussichtlich in naher Zukunft auftreten werden.
     • Jede frühere Behandlung, die auf die Kostimulation von T-Zellen oder auf Checkpoint-Signalwege abzielt.

  3. Kohorte 5 (nichtkleinzelliger Lungenkrebs)

     • Jede frühere Behandlung, die auf T-Zell-Kostimulation oder andere Checkpoint-Signalwege als PD-1-/PD-L1-Inhibitoren abzielt.
     • Kombiniert mit anderen zielgerichteten Treibermutationen, entweder allein oder zusätzlich zu EGFR, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: ALK-Gen-Rearrangement, ROS1-Mutationen, BRAFV600E-Mutation usw. (Nur für Kohorte 5a.)
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40). , CD137) und wurde aufgrund einer irAE vom Grad 3 oder höher von dieser Behandlung abgesetzt.
• Vorherige Exposition gegenüber EZH2-Inhibitoren oder EZH1/2-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tazemetostat).
• Personen, von denen bekannt ist, dass sie gegen das Studienmedikament oder seine Wirk- oder Hilfsstoffe allergisch sind, oder Personen, die in der Vergangenheit eine schwere Überempfindlichkeit gegen andere Therapien mit monoklonalen Antikörpern hatten.
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis Antitumortherapien einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, radikale Strahlentherapie, größere Operation, gezielte Therapie und andere Antitumortherapien erhalten haben; oder innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine palliative Strahlentherapie erhalten haben.
• Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis an einer anderen klinischen Studie zur Antitumortherapie teilgenommen haben und die letzte Dosis eines anderen Antitumor-Studienmedikaments innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments in dieser Studie erhalten haben.
• Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben oder bei denen während des Studienzeitraums eine größere Operation geplant ist (Eingriffe wie Punktion oder Lymphknotenbiopsie sind zulässig).
• Probanden, die sich einer allogenen Knochenmarktransplantation oder einer Organtransplantation unterzogen haben.
• Probanden, die an Krankheiten leiden, die eine systemische Therapie mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis anderer Glukokortikoide) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfordern. Liegt keine aktive Autoimmunerkrankung vor, ist eine inhalative oder topische Steroid- und Nebennierenersatztherapie mit einer Dosis von ≤ 10 mg Prednison oder äquivalenten Dosen anderer Glukokortikoide zulässig.
• Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mittelstarke bis starke CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren einnahmen.
• Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments Lebendimpfstoffe (einschließlich abgeschwächter Lebendimpfstoffe) erhalten haben. Inaktivierte Impfstoffe sind zulässig.
• Probanden, bei denen während einer früheren Antitumorbehandlung toxische Ereignisse aufgetreten sind und die Toxizität nicht abgeklungen ist (nicht abgeklungene Toxizität bedeutet, dass die Schwere der toxischen Ereignisse gemäß National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events [ NCI-CTCAE] 5.0). Andere Toxizitäten, von denen der Prüfer nicht glaubt, dass sie die Sicherheitsbewertung des Probanden beeinträchtigen (z. B. Haarausfall usw.), sind zulässig.
• Probanden, bei denen in den letzten 3 Jahren vor der Einschreibung andere bösartige Erkrankungen aufgetreten sind und die die Kriterien für eine klinische Heilung nicht erfüllen. Dieses Ausschlusskriterium gilt nicht für Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome mit verfügbaren und geheilten lokalen Behandlungsmethoden, oberflächlichen Blasenkrebs, primäres Zervixkarzinom in situ, intraduktales Brustkarzinom in situ und papilläres Schilddrüsenkarzinom.
• Personen mit Symptomen aktiver Metastasen im Zentralnervensystem. Es können jedoch Probanden mit stabilen Hirnparenchymmetastasen aufgenommen werden.
• Personen mit aktiver Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erhalten haben (d. h. Medikamente zur Krankheitsbekämpfung, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.
• Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung. Hatte eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis.
• Probanden, die an einer schweren psychiatrischen Erkrankung leiden und nicht in der Lage sind, am Abschluss der klinischen Studie mitzuarbeiten.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat Tuberkulose, die behandelt wird.
• Probanden, bei denen in der Vergangenheit eine HIV-Infektion oder ein positiver Anti-Treponema-Pallidum-Test (Anti-TP) bekannt ist.
• Probanden, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind; oder HBsAg-negativ, aber Hepatitis-B-Core-Antigen (HBcAb) positiv und die DNA-Kopienzahl des Hepatitis-B-Virus (HBV) ungewöhnlich hoch; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und HCV-RNA-Kopienzahl ungewöhnlich hoch.
• Personen, bei denen in der Vergangenheit ein T-Zell-lymphoblastisches Lymphom (T-LBL) oder eine T-Zell-lymphoblastische Leukämie (T-ALL) aufgetreten ist.
• Personen, bei denen in der Vergangenheit myeloische Malignome einschließlich des myelodysplastischen Syndroms (MDS) aufgetreten sind, oder Personen, bei denen abnormale Testergebnisse im Zusammenhang mit MDS oder myeloproliferativem Neoplasma (MPN) vorliegen.
• Frauen während der Schwangerschaft oder Stillzeit.