Onderzoek naar tablet XNW5004 in combinatie met pembrolizumab bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren bij wie standaardbehandelingen faalden (KEYNOTE F19)

Inclusiecriteria:

• Onderteken het geïnformeerde toestemmingsformulier vóór aanvang van een onderzoeksactiviteit/-procedure.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Cohort 3 (mCRPC-cohort) is uitsluitend bestemd voor mannen en er zijn geen genderbeperkingen voor andere cohorten.

• Proefpersonen met gevorderde solide tumoren die aan een van de volgende vereisten voldoen, kunnen aan het onderzoek deelnemen. Er zijn geen cohorten gepland voor de Fase Ib-studie, terwijl de Fase II-studie is verdeeld in 6 cohorten:

  • Cohort: 1 Histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (waaronder nasofarynxcarcinoom) met progressie na behandeling met een standaardbehandeling met PD-1/PD-L1-remmers.
  • Cohort 2: Histologisch bevestigd gevorderd urotheelcarcinoom (inclusief urotheelcarcinoom van de blaas, het nierbekken, de urineleider en de urethra) dat niet geschikt is voor chirurgische behandeling en dat progressie vertoont na behandeling met een standaardbehandeling met PD-1/PD-L1-remmers.

  • Cohort 3:

    1. Gemetastaseerd castratieresistent prostaatadenocarcinoom met histologisch of cytologisch bewijs van ziekteprogressie, behalve neuro-endocrien of kleincellig carcinoom; Beeldvormend onderzoek (CT/MRI/botscan) bevestigde metastatische laesies.
    2. Eerdere standaardbehandelingen hebben gefaald en ten minste één behandeling met anti-androgeenmedicijnen van de tweede generatie ontvangen (inclusief maar niet beperkt tot abirateronacetaat, enzalutamide of apalutamide).
    3. Ziekteprogressie bij screening.
    4. Continue luteïniserende hormoon-releasing agonist (LHRHa) of antagonisttherapie (medicamenteuze castratie) of eerdere bilaterale orchiectomie (chirurgische castratie).
    5. Testosteron was bij screening op castratieniveau.
  • Cohort 4: Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde kleincellige longkanker in een extensief stadium met ziekteprogressie na eerstelijns standaardtherapie.

  • Cohort 5: Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker.

    1. Cohort 5a: Eerder gebruik van en resistent tegen EGFR-remmers en mislukte standaardbehandeling.
    2. Cohort 5b: Er zijn geen driver-genmutaties geïdentificeerd en de standaardtherapie met PD-1/PD-L1-remmers faalde.
  • Cohort 6: Proefpersonen met andere gevorderde solide tumoren dan die beschreven in de bovenstaande cohorten, en bij wie de standaardtherapie faalde. Bij recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker moet histologisch of cytologisch worden bevestigd dat het om een ​​plaveiselcelcarcinoom gaat, dat zich na een systematische standaardbehandeling heeft ontwikkeld en dat het niet geschikt is voor radicale therapie.

• Voor patiënten bij wie vooruitgang is geboekt bij de behandeling met PD-1/PD-L1-remmers, toegediend als monotherapie, of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën, wordt de progressie van de behandeling met PD-1/PD-L1-remmers gedefinieerd als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: criteria:

  1. Heeft ten minste 2 doses goedgekeurde PD-1/PD-L1-remmers ontvangen.
  2. Gedocumenteerde objectieve radiografische progressie na het starten van de behandeling met een PD-1/PD-L1-remmer. Proefpersonen mogen niet in het onderzoek worden opgenomen als er wordt vermoed dat ze definitief zullen stoppen vanwege pseudo-progressie na eerdere behandeling met een PD-1/PD-L1-remmer.
  3. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis PD-1/PD-L1-remmers.
• Zorg voor zoveel mogelijk in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorweefselsecties (eerder gearchiveerd of vers) en bloedmonsters die voldoen aan de detectievereisten voor verkennende onderzoeken.
• Levensverwachting ≥ 3 maanden.
• Ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria.
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 1.
• Zorg voor voldoende orgaanfunctie.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die tot 6 maanden na de laatste dosis adequate anticonceptie gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

• Cohortspecifieke uitsluitingscriteria:

  1. Cohort 1 (cohort plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek)

     • Neuro-endocrien carcinoom en kleincellig carcinoom.
     • Speekseladenocarcinoom of ander niet-plaveiselcelcarcinoom (zoals adenocarcinoom, sarcoom of gemengd carcinoom), bevestigd door histologie of cytologie, en metastatisch plaveiselcelcarcinoom met onbekende primaire oorsprong. Dit uitsluitingscriterium is niet van toepassing op nasofaryngeale kanker.

  2. Cohort 3 (mCRPC)

     • Ernstig botletsel veroorzaakt door botmetastasen van de tumor, waaronder ernstige, ongecontroleerde botpijn zoals beoordeeld door de onderzoeker, botbreuken of compressie van het ruggenmerg op kritieke delen van het lichaam die in de afgelopen 6 maanden zijn opgetreden of naar verwachting in de nabije toekomst zullen optreden.
     • Elke eerdere behandeling gericht op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes.

  3. Cohort 5 (niet-kleincellige longkanker)

     • Elke eerdere behandeling gericht op co-stimulatie van T-cellen of andere checkpoint-routes dan PD-1-/PD-L1-remmers.
     • Gecombineerd met andere targetbare driver-mutaties, alleen of in aanvulling op EGFR, inclusief maar niet beperkt tot: ALK-genherschikking, ROS1-mutaties, BRAFV600E-mutatie, enz. (Alleen voor cohort 5a.)
• Heeft eerder therapie gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40 , CD137), en werd met die behandeling stopgezet vanwege een irae van graad 3 of hoger.
• Eerdere blootstelling aan EZH2-remmer(s) of EZH1/2-remmer(s) (inclusief maar niet beperkt tot tazemetostat).
• Proefpersonen waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor het onderzoeksgeneesmiddel of de actieve ingrediënten of hulpstoffen ervan, of proefpersonen die in het verleden een ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichaamtherapie hebben gehad.
• Proefpersonen die antitumortherapieën ontvingen, waaronder chemotherapie, immuuntherapie, radicale radiotherapie, grote operaties, doelgerichte therapie en andere antitumortherapieën binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee korter is) vóór de eerste dosis; of palliatieve radiotherapie ontving binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
• Proefpersonen die hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek naar antitumortherapie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis, en de laatste dosis van een ander antitumoronderzoeksgeneesmiddel is binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in dit onderzoek.
• Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een grote operatie hebben ondergaan, of die tijdens de onderzoeksperiode een grote operatie zullen ondergaan (procedures zoals punctie of lymfeklierbiopsie zijn toegestaan).
• Proefpersonen die een allogene beenmergtransplantatie of een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
• Proefpersonen met ziekten die systemische therapie met corticosteroïden (> 10 mg prednison of een equivalente dosis andere glucocorticoïden) of andere immunosuppressieve medicijnen vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte zijn inhalatie- of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutietherapie toegestaan ​​met een dosis van ≤ 10 mg prednison of gelijkwaardige doses van andere glucocorticoïden.
• Proefpersonen die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel matige tot sterke CYP3A4-remmers/-inductoren gebruikten.
• Proefpersonen die binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel levende vaccins (inclusief verzwakte levende vaccins) hebben gekregen. Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan.
• Proefpersonen die toxiciteitsgebeurtenissen hebben ervaren tijdens een eerdere antitumorbehandeling en de toxiciteit is niet verdwenen (toxiciteit is niet verdwenen betekent dat de ernst van de toxiciteitsgebeurtenissen niet is geclassificeerd als ≤ niveau 1 volgens de National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [ NCI-CTCAE] 5.0). Andere toxiciteiten waarvan de onderzoeker denkt dat deze de veiligheidsbeoordeling van de proefpersoon niet zullen beïnvloeden (zoals haaruitval, enz.) zijn toegestaan.
• Proefpersonen die binnen 3 jaar voorafgaand aan de inschrijving een voorgeschiedenis van andere maligniteiten hebben en niet voldoen aan de criteria voor klinische genezing. Dit uitsluitingscriterium is niet van toepassing op basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom waarvoor lokale behandelmethoden beschikbaar zijn en is genezen, oppervlakkige blaaskanker, primair baarmoederhalscarcinoom in situ, intraductaal borstcarcinoom in situ en papillair schildkliercarcinoom.
• Personen die symptomen hebben van actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel. Er kunnen echter wel proefpersonen met stabiele hersenparenchymmetastasen worden geïncludeerd.
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling hebben ondergaan (d.w.z. het nemen van ziektecontrolemedicijnen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als systemische behandelingen beschouwd.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte. Heeft een geschiedenis van stralingspneumonitis gehad.
• Proefpersonen die een ernstige psychiatrische aandoening hebben en niet kunnen meewerken aan het voltooien van het klinische onderzoek.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft tuberculose die wordt behandeld.
• Personen bij wie een voorgeschiedenis bekend is van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een positieve test op de Anti-Treponema Pallidum-test (anti-TP).
• Proefpersonen die Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg)-positief zijn; of HBsAg-negatief, maar Hepatitis B-kernantigeen (HBcAb) positief en Hepatitis B-virus (HBV)-DNA-kopieaantal abnormaal hoog; Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaampositief en HCV-RNA-kopieaantal abnormaal hoog.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van T-cellymfoblastisch lymfoom (T-LBL) of T-cellymfoblastische leukemie (T-ALL).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS), of proefpersonen met abnormale testresultaten gerelateerd aan MDS of myeloproliferatief neoplasma (MPN).
• Vrouwen tijdens zwangerschap of borstvoeding.