Estudio de la tableta XNW5004 en combinación con pembrolizumab en sujetos con tumores sólidos avanzados que fracasaron con los tratamientos estándar (NOTA CLAVE F19)

Criterios de inclusión:

• Firmar el formulario de consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento de investigación.
• Edad ≥ 18.
• La cohorte 3 (cohorte mCRPC) es solo para hombres y no hay restricciones de género para otras cohortes.

• Pueden inscribirse en el estudio sujetos con tumores sólidos avanzados que cumplan uno de los siguientes requisitos. No se han planificado cohortes para el estudio de Fase Ib, mientras que el estudio de Fase II se divide en 6 cohortes:

  • Cohorte: 1 El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente (incluido el carcinoma nasofaríngeo) ha progresado después del tratamiento con un régimen estándar que contiene inhibidores de PD-1/PD-L1.
  • Cohorte 2: carcinoma urotelial avanzado histológicamente confirmado (incluido el carcinoma urotelial de vejiga, pelvis renal, uréter y origen uretral) que no es adecuado para tratamiento quirúrgico y ha progresado después del tratamiento con un régimen estándar que contiene inhibidores de PD-1/PD-L1.

  • Cohorte 3:

    1. Adenocarcinoma de próstata metastásico resistente a la castración con evidencia histológica o citológica de progresión de la enfermedad, excepto carcinoma neuroendocrino o de células pequeñas; El examen de imágenes (CT/MRI/gammagrafía ósea) confirmó lesiones metastásicas.
    2. Fallaron los tratamientos estándar anteriores y recibieron al menos un tratamiento con fármacos antiandrógenos de segunda generación (incluidos, entre otros, acetato de abiraterona, enzalutamida o apalutamida).
    3. Progresión de la enfermedad en el momento del cribado.
    4. Terapia continua con agonista liberador de hormona luteinizante (LHRHa) o antagonista (castración farmacológica) u orquiectomía bilateral previa (castración quirúrgica).
    5. La testosterona en el cribado estaba al nivel de castración.
  • Cohorte 4: Sujetos con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso confirmado histológica o citológicamente con progresión de la enfermedad después de la terapia estándar de primera línea.

  • Cohorte 5: Sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente.

    1. Cohorte 5a: uso previo y resistencia a inhibidores de EGFR y tratamiento estándar fallido.
    2. Cohorte 5b: No se identificaron mutaciones en el gen impulsor y falló la terapia estándar que contiene inhibidores de PD-1/PD-L1.
  • Cohorte 6: sujetos con tumores sólidos avanzados distintos de los descritos en las cohortes anteriores y en los que fracasó la terapia estándar. En el caso del cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico, se debe confirmar histológica o citológicamente como carcinoma de células escamosas, que progresó después del tratamiento estándar sistemático y no es adecuado para una terapia radical.

• Para los pacientes que han progresado con el tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 administrados como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias, la progresión del tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 se define cumpliendo todos los siguientes criterios:

  1. Ha recibido al menos 2 dosis de inhibidores PD-1/PD-L1 aprobados.
  2. Progresión radiográfica objetiva documentada después del inicio del tratamiento con un inhibidor de PD-1/PD-L1. Los sujetos no deben inscribirse si se sospecha que tienen abstinencia permanente debido a una pseudoprogresión después de un tratamiento previo con inhibidores de PD-1/PD-L1.
  3. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de inhibidores de PD-1/PD-L1.
• En la medida de lo posible, proporcione muestras de sección de tejido tumoral (previamente archivadas o frescas) fijadas con formalina e incluidas en parafina (FFPE) y muestras de sangre que cumplan con los requisitos de detección para estudios exploratorios.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses.
• Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 a 1.
• Tener una función orgánica adecuada.
• Mujeres en edad fértil y hombres que utilizan métodos anticonceptivos adecuados durante los 6 meses posteriores a la última dosis.

Criterio de exclusión:

• Criterios de exclusión específicos de la cohorte:

  1. Cohorte 1 (cohorte de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello)

     • Carcinoma neuroendocrino y carcinoma de células pequeñas.
     • Adenocarcinoma de saliva u otro carcinoma de células no escamosas (como adenocarcinoma, sarcoma o carcinoma mixto) confirmado por histología o citología, y carcinoma de células escamosas metastásico de origen primario desconocido. Este criterio de exclusión no es aplicable al cáncer de nasofaringe.

  2. Cohorte 3 (mCRPC)

     • Lesión ósea grave causada por metástasis ósea del tumor, incluido dolor óseo intenso e incontrolado a juicio del investigador, fracturas óseas o compresión de la médula espinal en partes críticas del cuerpo que ocurrieron en los últimos 6 meses o se espera que ocurran en un futuro cercano.
     • Cualquier tratamiento previo dirigido a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control.

  3. Cohorte 5 (cáncer de pulmón de células no pequeñas)

     • Cualquier tratamiento previo dirigido a la coestimulación de células T o vías de puntos de control distintos de los inhibidores de PD-1/PD-L1.
     • Combinado con otras mutaciones conductoras seleccionables, ya sea solas o además de EGFR, que incluyen, entre otras: reordenamiento del gen ALK, mutaciones ROS1, mutación BRAFV600E, etc. (solo para la cohorte 5a).
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulante o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40 , CD137), y se suspendió ese tratamiento debido a un irAE de Grado 3 o superior.
• Exposición previa a inhibidores de EZH2 o inhibidores de EZH1/2 (incluidos, entre otros, tazemetostat).
• Sujetos que se sabe que son alérgicos al fármaco del estudio o sus ingredientes activos o excipientes, o sujetos con hipersensibilidad grave previa a otra terapia con anticuerpos monoclonales en el pasado.
• Sujetos que recibieron terapias antitumorales que incluyen quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia radical, cirugía mayor, terapia dirigida y otras terapias antitumorales dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto) antes de la primera dosis; o recibió radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Sujetos que participaron en cualquier otro ensayo clínico de terapia antitumoral dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, y la última dosis de otro fármaco del ensayo antitumoral se realizó dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio en este ensayo.
• Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o que estén programados para someterse a una cirugía mayor durante el período del estudio (se permiten procedimientos como punción o biopsia de ganglios linfáticos).
• Sujetos que se someten a un trasplante alogénico de médula ósea o un trasplante de órgano sólido.
• Sujetos que tengan enfermedades que requieran terapia sistémica con corticosteroides (> 10 mg de prednisona o dosis equivalente de otros glucocorticoides) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. En ausencia de enfermedad autoinmune activa, se permiten esteroides inhalados o tópicos y terapia de reemplazo suprarrenal con una dosis de ≤ 10 mg de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides.
• Sujetos que tomaron medicamentos inhibidores/inductores de CYP3A4 de moderados a potentes dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Sujetos que hayan recibido vacunas vivas (incluidas vacunas vivas atenuadas) dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten vacunas inactivadas.
• Sujetos que experimentaron eventos de toxicidad durante el tratamiento antitumoral anterior y la toxicidad no se resolvió (la toxicidad no se resolvió significa que la gravedad de los eventos de toxicidad no se clasificó como ≤ nivel 1 según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [ NCI-CTCAE] 5.0). Se permitirán otras toxicidades que el investigador no crea que afectarán la evaluación de seguridad del sujeto (como pérdida de cabello, etc.).
• Sujetos que tengan antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 3 años anteriores a la inscripción y no cumplan con los criterios de curación clínica. Este criterio de exclusión no se aplica al carcinoma de células basales de piel o al carcinoma de células escamosas con métodos de tratamiento locales disponibles y que hayan sido curados, al cáncer de vejiga superficial, al carcinoma de cuello uterino primario in situ, al carcinoma de mama intraductal in situ y al carcinoma papilar de tiroides.
• Sujetos que presenten síntomas de metástasis activas en el sistema nervioso central. Sin embargo, se pueden inscribir sujetos con metástasis parenquimatosas cerebrales estables.
• Sujetos que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha recibido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, que toman medicamentos para el control de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera tratamientos sistémicos.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual. Ha tenido antecedentes de neumonitis por radiación.
• Sujetos que padecen una enfermedad psiquiátrica grave y no pueden cooperar para completar el estudio clínico.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene tuberculosis que está en tratamiento.
• Sujetos que tengan antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba Anti-Treponema Pallidum (anti-TP) positiva.
• Sujetos que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); o HBsAg negativo, pero antígeno central de la hepatitis B (HBcAb) positivo y número de copias de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) anormalmente alto; Anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos y número de copias de ARN del VHC anormalmente alto.
• Sujetos que tienen antecedentes de linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) o leucemia linfoblástica de células T (T-ALL).
• Sujetos que tengan antecedentes de neoplasias mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS), o sujetos que tengan resultados anormales en pruebas relacionadas con MDS o neoplasia mieloproliferativa (MPN).
• Mujeres durante el embarazo o la lactancia.