Studie tablety XNW5004 v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s pokročilými solidními nádory, kteří selhali při standardní léčbě (KEYNOTE F19)

Kritéria pro zařazení:

• Před zahájením jakékoli výzkumné činnosti/postupu podepište formulář informovaného souhlasu.
• Věk ≥ 18.
• Kohorta 3 (kohorta mCRPC) je pouze pro muže a pro ostatní kohorty nejsou žádná omezení pohlaví.

• Do studie mohou být zařazeni jedinci s pokročilými solidními nádory, kteří splňují jeden z následujících požadavků. Pro studii fáze Ib nejsou plánovány žádné kohorty, zatímco studie fáze II je rozdělena do 6 kohort:

  • Soubor: 1 Histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom hlavy a krku (včetně nazofaryngeálního karcinomu) po léčbě standardním režimem obsahujícím inhibitory PD-1/PD-L1 progredoval.
  • Kohorta 2: Histologicky potvrzený pokročilý uroteliální karcinom (včetně uroteliálního karcinomu močového měchýře, ledvinné pánvičky, močovodu a uretrálního původu), který není vhodný pro chirurgickou léčbu a progredoval po léčbě standardním režimem obsahujícím inhibitory PD-1/PD-L1.

  • Kohorta 3:

    1. Metastatický kastračně rezistentní adenokarcinom prostaty s histologickým nebo cytologickým důkazem progrese onemocnění s výjimkou neuroendokrinního nebo malobuněčného karcinomu; Zobrazovací vyšetření (CT/MRI/kostní sken) potvrdilo metastatické léze.
    2. Selhaly předchozí standardní léčby a dostaly alespoň jednu antiandrogenní léčbu druhé generace (včetně, ale bez omezení na abirateron acetát, enzalutamid nebo apalutamid).
    3. Progrese onemocnění při screeningu.
    4. Kontinuální léčba agonisty luteinizačního hormonu (LHRHa) nebo antagonisty (kastrace léčiv) nebo předchozí bilaterální orchiektomie (chirurgická kastrace).
    5. Testosteron při screeningu byl na úrovni kastrace.
  • Kohorta 4: Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným malobuněčným karcinomem plic v rozsáhlém stadiu s progresí onemocnění po standardní terapii první linie.

  • Skupina 5: Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic.

    1. Kohorta 5a: Předchozí užívání a rezistence na inhibitory EGFR a neúspěšná standardní léčba.
    2. Kohorta 5b: Nebyly zjištěny žádné mutace řídícího genu a standardní terapie obsahující inhibitory PD-1/PD-L1 selhala.
  • Skupina 6: Subjekty s pokročilými solidními nádory jinými než ty, které jsou popsány ve výše uvedených kohortách, a selhala standardní terapie. U recidivujícího nebo metastazujícího karcinomu děložního hrdla by měl být histologicky nebo cytologicky potvrzen jako spinocelulární karcinom, progredoval po systematické standardní léčbě a není vhodný pro radikální léčbu.

• U pacientů, u kterých došlo k progresi léčby inhibitory PD-1/PD-L1 podávanými buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi, je progrese léčby inhibitory PD-1/PD-L1 definována splněním všech následujících podmínek kritéria:

  1. Dostal alespoň 2 dávky schválených inhibitorů PD-1/PD-L1.
  2. Dokumentovaná objektivní radiologická progrese po zahájení léčby inhibitorem PD-1/PD-L1. Subjekty by neměly být zařazovány, pokud mají podezření na trvalé vysazení kvůli pseudoprogresi po předchozí léčbě inhibitory PD-1/PD-L1.
  3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky inhibitorů PD-1/PD-L1.
• V maximální možné míře poskytněte vzorky nádorové tkáně fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) (dříve archivované nebo čerstvé) a vzorky krve, které splňují požadavky detekce pro průzkumné studie.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
• Mít dostatečnou orgánovou funkci.
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří používají adekvátní antikoncepci do 6 měsíců po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení specifická pro kohortu:

  1. kohorta 1 (skupina spinocelulárního karcinomu hlavy a krku)

     • Neuroendokrinní karcinom a malobuněčný karcinom.
     • Slinný adenokarcinom nebo jiný neskvamocelulární karcinom (jako je adenokarcinom, sarkom nebo smíšený karcinom) potvrzený histologií nebo cytologií a metastatický spinocelulární karcinom s neznámým primárním původem. Toto vylučovací kritérium se nevztahuje na rakovinu nosohltanu.

  2. kohorta 3 (mCRPC)

     • Těžké poškození kostí způsobené metastázami do kostí nádoru, včetně těžké, nekontrolované bolesti kostí podle posouzení zkoušejícího, zlomenin kostí nebo komprese míchy v kritických částech těla, ke kterým došlo v posledních 6 měsících nebo se očekává, že k nim dojde v blízké budoucnosti.
     • Jakákoli předchozí léčba zaměřená na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body.

  3. Kohorta 5 (nemalobuněčný karcinom plic)

     • Jakákoli předchozí léčba zaměřená na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body jiné než inhibitory PD-1 / PD-L1.
     • V kombinaci s dalšími cílitelnými řidičovými mutacemi buď samostatně, nebo navíc k EGFR, včetně, ale bez omezení na: přeskupení genu ALK, mutace ROS1, mutace BRAFV600E atd. (pouze pro kohortu 5a.)
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40 , CD137) a byla přerušena z této léčby kvůli irAE 3. nebo vyššího stupně.
• Předchozí expozice inhibitoru(inhibitorům) EZH2 nebo inhibitoru(inhibitorům) EZH1/2 (včetně, ale bez omezení na tazemetostat).
• Subjekty, o kterých je známo, že jsou alergičtí na studované léčivo nebo jeho aktivní složky nebo pomocné látky, nebo subjekty s předchozí závažnou přecitlivělostí na jinou terapii monoklonálními protilátkami v minulosti.
• Subjekty, které dostaly protinádorovou terapii včetně chemoterapie, imunoterapie, radikální radioterapie, velkého chirurgického zákroku, cílené terapie a jiné protinádorové terapie během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před první dávkou; nebo podstoupil paliativní radioterapii během 2 týdnů před první dávkou.
• Subjekty, které se zúčastnily jakékoli jiné klinické studie protinádorové terapie během 28 dnů před první dávkou, a poslední dávka jiného protinádorového zkušebního léku byla v průběhu 28 dnů před prvním podáním studovaného léčiva v této studii.
• Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo kteří mají během období studie podstoupit větší chirurgický zákrok (povoleny jsou postupy, jako je punkce nebo biopsie lymfatických uzlin).
• Subjekty, které mají alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci pevných orgánů.
• Subjekty, které mají onemocnění vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikoidů) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 14 dnů před podáním studovaného léčiva. Při nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění je povolena inhalační nebo lokální léčba steroidy a substituční léčba nadledvin s dávkou ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentními dávkami jiných glukokortikoidů.
• Subjekty, které užívaly středně silné až silné inhibitory/induktory CYP3A4 během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Subjekty, které dostaly živé vakcíny (včetně oslabených živých vakcín) během 28 dnů před podáním studovaného léku. Inaktivované vakcíny jsou povoleny.
• Subjekty, u kterých se během předchozí protinádorové léčby objevily toxické účinky a toxicita se nevyřešila (toxicita se nevyřešila, znamená to, že závažnost událostí toxicity nebyla hodnocena jako ≤ úroveň 1 podle National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events [ NCI-CTCAE] 5.0). Jiné toxicity, o kterých si výzkumník nemyslí, že ovlivní hodnocení bezpečnosti subjektu (jako je vypadávání vlasů atd.), budou povoleny.
• Subjekty, které mají v anamnéze jiné malignity během 3 let před zařazením a nesplňují kritéria pro klinické vyléčení. Toto vylučovací kritérium se nevztahuje na kožní bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom s dostupnými lokálními léčebnými metodami a byl vyléčen, povrchový karcinom močového měchýře, primární karcinom děložního hrdla in situ, intraduktální karcinom prsu in situ a papilární karcinom štítné žlázy.
• Subjekty, které mají příznaky aktivních metastáz centrálního nervového systému. Mohou však být zařazeni jedinci se stabilními metastázami mozkového parenchymu.
• Subjekty, které mají aktivní autoimunitní onemocnění, které byly v posledních 2 letech léčeny systémově (tj. užívají léky na kontrolu onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresiva). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za systémovou léčbu.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění. Měl v anamnéze radiační pneumonitidu.
• Subjekty, které mají závažné psychiatrické onemocnění a nejsou schopny spolupracovat při dokončení klinické studie.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Trpí tuberkulózou, která se léčí.
• Jedinci, kteří mají v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) nebo test Anti-Treponema Pallidum (anti-TP) pozitivní.
• Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo HBsAg negativní, ale jádrový antigen hepatitidy B (HBcAb) pozitivní a počet kopií DNA viru hepatitidy B (HBV) abnormálně vysoký; Pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a abnormálně vysoký počet kopií HCV-RNA.
• Subjekty, které mají v anamnéze T-buněčný lymfoblastický lymfom (T-LBL) nebo T-buněčnou lymfoblastickou leukémii (T-ALL).
• Subjekty, které mají v anamnéze jakékoli myeloidní malignity včetně myelodysplastického syndromu (MDS), nebo subjekty, které mají abnormální výsledky testů související s MDS nebo myeloproliferativním novotvarem (MPN).
• Ženy během těhotenství nebo kojení.