Belataseptin subkliinisen vasta-ainevälitteisen hylkimisen ja tehokkuuden seulonta munuaissiirron jälkeisen luovuttajaspesifisen vasta-aineen (BELA-M-R) yhteydessä (BELA-M-R)
Vasta-ainevälitteinen hyljintä (ABMR) on tärkein syy siirteen menettämiseen munuaisensiirron (KT) jälkeen, ja se liittyy pääasiassa ennalta muodostuneisiin anti-HLA-luovuttajaspesifisiin vasta-aineisiin (DSA) (fenotyyppi 1) tai de novo DSA:ihin (dnDSA:t) (fenotyyppi 2). Aiemmin olemassa olevalla DSA:han liittyvällä ABMR:llä on parempi siirteen eloonjääminen verrattuna dnDSA:han liittyvään ABMR:ään, mikä voi osittain selittyä sillä, että potilaille, joilla on de novo DSA:han liittyvä ABMR, tehdään biopsia myöhemmin, kun siirteen toimintahäiriö ja/tai proteinuria on jo olemassa. ABMR on etenevä prosessi, jonka varhaisessa vaiheessa kutsutaan subkliiniseksi ABMR:ksi (sABMR), jossa munuaissiirreessä on histologisia vaurioita ilman kliinistä siirteen toimintahäiriötä. Nämä varhaiset leesiot tunnistetaan nyt hyvin riskitekijöiksi siirrännäisen glomerulopatialle ja siirteen huonolle eloonjäämiselle fenotyypin 1 ABMR:ssä (viite 5). DnDSA:han liittyvän sABMR:n vaikutusta milloin tahansa siirron jälkeen on tutkittu ja raportoitu vähemmän. Julkaisimme äskettäin Spiesser-ryhmässä retrospektiivisen monikeskustutkimuksen, johon sisältyi 123 potilasta, joilla ei ollut siirteen toimintahäiriötä ja joille otettiin siirteen biopsia dnDSA:n (One Lambda, MFI > 1000) vuoksi. Munuaissiirrebiopsian suorittaminen dnDSA-tunnistuksen jälkeen ilman munuaisten toimintahäiriötä johtaa aktiivisen sABMR:n diagnoosiin 35 %:ssa tapauksista. Emme kuitenkaan havainneet normaalin hoitohoidon vaikutusta aktiivisessa sABMR:ssä. Äskettäin julkaistiin asiantuntijakonsensus suositellusta ABMR:n hoidosta KT:n jälkeen. He päättelivät selkeän todisteiden puutteen, mutta ABMR:n hoidon standardi määriteltiin kuitenkin. Siksi ehdotamme uuden strategian arvioimista aktiiviselle sABMR:lle, jossa testataan konversio kalsineuriinin estäjistä (CNI) belataseptiksi, joka liittyy äskettäin suositeltuun hoitostandardiin (SOC) verrattuna jatkuvaan CNI-hoitoon. Belatasepti saattaa auttaa hallitsemaan kiinnittymättömyyttä, vähentämään CNI:n toksisuutta endoteelissä, johon mikrovaskulaarinen tulehdus jo vaikuttaa, ja alentaa DSA-tiittereitä.
DnDSA:n seuranta KT:n jälkeen ja indikaatiosiirteen biopsia ilmaantumisen varalta, vaikka siirteen toimintahäiriö ei olisikaan, ei ole osa rutiininomaista kliinistä käytäntöä kaikissa KT-keskuksissa. Tämä strategia voisi olla arvokas vaihtoehto ABMR:n hoidon aloittamiseksi ennen siirteen toimintahäiriön ilmaantumista ja siksi fenotyypin 2 ABMR:n ennusteen parantamiseksi. Parajuli ym.4 ehdottivat, että sABMR:n varhainen diagnoosi ja hoito SOC:lla käyttämällä DSA-seurantaa voivat parantaa tuloksia KT:n jälkeen, mutta tämä on retrospektiivinen ja ei-satunnaistettu tutkimus. Tämä tutkimus on ensimmäinen prospektiivinen satunnaistettu tutkimus de novo DSA:n yhteydessä. Arvioimme uuden ABMR-hoidon yhdistelmän dnDSA:n ja subkliinisten leesioiden yhteydessä ja voimme samalla auttaa määrittämään sABMR:n todellisen esiintyvyyden KT-vastaanottajilla, joilla on subkliininen dnDSA. Belataseptin käyttöä sABMR:n yhteydessä kiinnittymättömyyden parantamiseksi ja endoteelitoksisuuden vähentämiseksi ei ole koskaan arvioitu prospektiivisella tavalla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Dominique Bertrand, Dr
- Puhelinnumero: 02 32 88 54 52
- Sähköposti: Dominique.Bertrand@chu-rouen.fr
Opiskelupaikat
-
-
-
Rouen, Ranska, 76031
- CHU de Rouen
-
Päätutkija:
- Dominique Bertrand, Dr
-
Ottaa yhteyttä:
- Dominique Bertrand, Dr
- Puhelinnumero: 02 32 88 54 52
- Sähköposti: Dominique.Bertrand@chu-rouen.fr
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Seulonnan osallistumiskriteerit:
- Munuaisensiirron saaja
- Aikuinen
- De novo DSA (MFI > 1000 käyttämällä Luminexin yksittäisten antigeenihelmien määritystä tai positiivinen valmistajan kriteereillä Luminex-määrityksen mukaan) poissa munuaisensiirtopäivänä ja seerumeissa ennen munuaisensiirtoa
- Ei kliinistä siirteen toimintahäiriötä DSA:n havaitsemishetkellä (eGFR:n vaihtelu < 20 % verrattuna viimeiseen 3 kuukauteen ennen havaitsemista ja < 0,5 g/g proteinuria/kreatinuria-suhde)
- Liittyminen sosiaaliturvaluokkaan (kansallinen sairausvakuutus) tai edunsaaja
- Henkilö, joka on lukenut ja ymmärtänyt tiedotteen ja allekirjoittanut suostumuslomakkeen
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset, joilla on tehokas ehkäisy/erittäin tehokas ehkäisy (vrt. CTFG) (estroprogestatiivit tai kohdunsisäinen laite tai munanjohtimien ligaation) ja negatiivinen veren raskaustesti.
- Naiset kirurgisesti steriilit (munasarjojen ja/tai kohtun puuttuminen)
- Postmenopausaaliset naiset: varmistusdiagnostiikka (ei-lääketieteellisesti aiheutettu amenorrea vähintään 12 kuukautta ennen inkluusiokäyntiä)
Satunnaistuksen sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on aktiivinen sABMR, Banff 2019 -luokituksen mukaan ja joilla on erittäin lievä siirtokeräskerästulehdus (cg = 0 tai 1).
Poissulkemiskriteerit:
Seulonnan poissulkemiskriteerit:
- Pieni
- Erityishoito DSA:n esiintymiselle ennen munuaissiirteen biopsiaa: IVIG tai rituksimabi tai plasmafereesi tai immunoabsorptio
- ABO-yhteensopimaton munuaisensiirto
- Yhdistetty elinsiirto
- Siirteen vastaanottajat, jotka ovat Epstein-Barr-viruksen (EBV) seronegatiivisia tai joiden serostatus on tuntematon.
- Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle - Raskaana oleva tai synnyttävä tai imettävä nainen tai ehkäisyn puuttuminen
- Hallinnollisen tai tuomioistuimen päätöksellä vapautensa menetetty henkilö tai oikeussuojaan, holhoukseen tai valvontaan asetettu henkilö
- Henkilö, joka suostuu tutkimukseen osallistumaan toiseen tutkimukseen
- Lääketieteellinen historia tai psykologinen tai aistinvarainen poikkeavuus, joka on taipuvainen estämään tutkittavaa ymmärtämästä ehtoja, joita hänen osallistumisensa protokollaan vaaditaan, tai hän ei pysty antamaan tietoista suostumusta
- Ei allekirjoitettua ICF:ää
Satunnaistamisen poissulkemiskriteerit:
- Ei sABMR:ää tai kroonista aktiivista sABMR:ää (cg > 1) ensimmäisessä biopsiassa
- Vakava opportunistinen infektio ennen satunnaistamista
- Akuutti tai krooninen HBV-, HCV- tai HIV-infektio
- EBV negatiivinen serologia
- Transplantation jälkeinen lymfoproliferatiivinen häiriö historia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kokeellinen
- Kokeellinen haara: siirtymistä Belatacept CNI:hen pienennetään 3 kuukauden kuluessa: 75 % aloitusannoksesta ensimmäisenä kuukautena, 50 % toisessa kuukaudessa, 25 % kolmannessa kuukaudessa ja lopetetaan ja siirrytään belataseptiin.
Sitä annetaan (6 mg/kg) joka 2. W ensimmäisten 2 kuukauden ajan ja sen jälkeen joka kuukausi, kunnes munuaissiirre on selvinnyt.
|
CNI:tä pienennetään 3 kuukauden kuluessa: 75 % aloitusannoksesta ensimmäisenä kuukautena, 50 % toisena kuukautena, 25 % kolmantena kuukautena ja lopetetaan ja siirrytään belataseptiin.
Sitä annetaan (6 mg/kg) joka 2. W ensimmäisten 2 kuukauden ajan ja sen jälkeen joka kuukausi, kunnes munuaissiirre on selvinnyt.
|
|
Active Comparator: Ohjaus
- Kontrolliryhmä: Takrolimuusihoidon standardihoito (SOC-ohjelma) Takrolimuusia jatketaan, kunnes munuaissiirrännäinen selviää. Tavoitteena on saada kokoverta tasot välillä 6-8 ng/ml
|
Takrolimuusihoitoa jatketaan, kunnes munuaissiirre on selvinnyt, tavoitteena kokoverta 6-8 ng/ml
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Belataseptin tehokkuus yhdistettynä tavanomaiseen hoitoon verrattuna kalsineuriinin estäjiin (CNI) yhdistettynä standardihoitoon munuaissiirtopotilailla, joilla on sABMR
Aikaikkuna: yli 12 kuukautta biopsian jälkeen
|
Niiden potilaiden osuus kussakin haarassa 12 kuukauden kuluttua satunnaistamisen jälkeen:
|
yli 12 kuukautta biopsian jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kroonisen aktiivisen ABMR:n esiintyminen
Aikaikkuna: 12 kuukautta biopsian jälkeen
|
ABMR:n esiintyminen määritelty Banffin 2019-luokituksen mukaan, arvioitu munuaisen siirre-elimen biopsiasta
|
12 kuukautta biopsian jälkeen
|
|
Seerumin kreatiniini ja eGFR:n laskenta
Aikaikkuna: 12 kuukauden ja 36 kuukauden kuluttua biopsiasta
|
Munuaisten toiminnan arviointi perustuen seerumin kreatiinipitoisuuksiin ja arvioituun glomerulaariseen suodatusnopeuteen (eGFR), joka lasketaan käyttäen CKD-EPI-kaavaa
|
12 kuukauden ja 36 kuukauden kuluttua biopsiasta
|
|
Proteinuria/kreatininiuria-suhde
Aikaikkuna: 12 kuukautta ja 36 kuukautta biopsian jälkeen
|
Proteiinin erityksen arviointi virtsanäytteistä mitatulla proteiinin ja kreatiniinin suhteella
|
12 kuukautta ja 36 kuukautta biopsian jälkeen
|
|
Merkittävä proteiinuria
Aikaikkuna: 12 ja 36 kuukautta biopsian jälkeen
|
Potilaiden osuus, joilla on merkittävää proteinuriaa, määriteltynä proteinuria-kreatininiasuhteeksi > 0,5
|
12 ja 36 kuukautta biopsian jälkeen
|
|
Huonon ennusteen histologisten piirteiden esiintyminen
Aikaikkuna: 12 kuukautta biopsian jälkeen
|
Epäsuotuisten histologisten ominaisuuksien esiintyminen, määritelty siirtokudosnefropatiaksi cg-pisteellä > 1 Banffin 2019 luokituksen mukaan
|
12 kuukautta biopsian jälkeen
|
|
Biopsialla todettu akuutti T-soluvälitteinen hyljintä
Aikaikkuna: Biopsiasta 36 kuukautta biopsian jälkeen
|
Biopsialla todistetun akuutin T-soluvälitteisen hyljinnän esiintyvyys, luokiteltu Banffin 2019 kriteerien mukaisesti
|
Biopsiasta 36 kuukautta biopsian jälkeen
|
|
Lahjojakohtaisen vasta-aineen (DSA) keskimääräinen fluoresenssi-intensiteetti (MFI)
Aikaikkuna: 12 kuukautta biopsian jälkeen ja 36 kuukautta randomisoinnin jälkeen
|
DSA MFI:n arviointi, joka mitattiin käyttäen Luminex-yksiantigeenitestiä 12 kuukautta V0:n jälkeen ja joka kerättiin potilaskertomuksista 36 kuukautta satunnaistamisen jälkeen
|
12 kuukautta biopsian jälkeen ja 36 kuukautta randomisoinnin jälkeen
|
|
Riittämätön vähennys DSA MFI:ssä
Aikaikkuna: 12 kuukautta biopsian jälkeen
|
Potilaiden osuus, joilla DSA MFI:n alenema on alle 50 % verrattuna lähtöarvoihin.
|
12 kuukautta biopsian jälkeen
|
|
Turvallisuustulosten arviointi (haittatapahtumat)
Aikaikkuna: Tutkimuksen loppuun asti
|
Haittatapahtumien, kuten virusten uudelleenaktivoitumisen (BK-virus, CMV, EBV-viremia), sydän- ja verisuonitapahtumien sekä muiden kliinisesti merkittävien haittatapahtumien, kerääminen ja analysointi.
|
Tutkimuksen loppuun asti
|
|
Siirteen menetys ja kuolema
Aikaikkuna: 12 ja 36 kuukautta koepalan ottoa seuraavina
|
Siirteen menetys ja kaikkiin kuolinsyihin liittyvä kuolleisuus, kerätty lääketieteellisistä asiakirjoista.
|
12 ja 36 kuukautta koepalan ottoa seuraavina
|
|
Munuaisten toiminta ja proteiinin erittyminen alkuperäisen biopsiaryhmän mukaan
Aikaikkuna: 12 ja 36 kuukautta biopsian jälkeen
|
Veren kreatiniiniarvon, eGFR:n (CKD-EPI) ja proteiinin ja kreatiniinin suhteen vertailu potilasryhmien välillä, jotka on määritelty alkuperäisen biopsiatutkimuksen tulosten perusteella.
|
12 ja 36 kuukautta biopsian jälkeen
|
|
Siirteen menetys ja kuolema alkuperäisen biopsiaryhmän mukaan
Aikaikkuna: 12 kuukauden ja 36 kuukauden kuluttua biopsiasta
|
Vertailu siirteen menetyksen ja kaikkien kuolinsyiden välillä potilasryhmien välillä, jotka on määritelty alkuperäisten biopsiatutkimusten tulosten perusteella.
|
12 kuukauden ja 36 kuukauden kuluttua biopsiasta
|
|
de novo Subkliinisen ABMR:n (sABMR) Ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Alkubiopsiasta aina 12 kuukauteen biopsian jälkeen
|
Biopsialla todistetun subkliinisen ABMR:n (sABMR) ilmaantuvuusaste, joka määritellään Banff 2019 -luokituksen mukaisesti, potilailla, joilla ei ole sABMR:ia alkuperäisessä biopsiassa.
Ilmaantuvuus ilmaistaan sABMR:in kehittyneiden potilaiden määränä jaettuna alkuperäisen biopsian ja ensimmäisen sABMR:ia osoittavan biopsian välisenä kuluneena aikana.
|
Alkubiopsiasta aina 12 kuukauteen biopsian jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2022/0342/HP
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .