Screening na subklinickou protilátkou zprostředkovanou rejekci a účinnost belataceptu v kontextu de Novo dárcovské specifické protilátky po transplantaci ledviny (BELA-M-R) (BELA-M-R)
Rejekce zprostředkovaná protilátkou (ABMR) je hlavní příčinou ztráty štěpu po transplantaci ledviny (KT) a je spojena hlavně s předem vytvořenými anti-HLA donorovými specifickými protilátkami (DSA) (fenotyp 1) nebo de novo DSA (dnDSA) (fenotyp 2). Preexistující ABMR asociované s DSA mají lepší přežití štěpu ve srovnání s ABMR asociované s dnDSA, což lze částečně vysvětlit skutečností, že pacienti s de novo DSA asociovanou ABMR mají biopsii později, když je již přítomna dysfunkce štěpu a/nebo proteinurie. ABMR je progresivní proces s časným stádiem nazývaným subklinické ABMR (sABMR), při kterém jsou přítomny histologické léze v ledvinovém štěpu bez klinické dysfunkce štěpu. Tyto časné léze jsou nyní dobře známy jako rizikové faktory pro transplantační glomerulopatii a špatné přežití štěpu u fenotypu 1 ABMR (odkaz 5). Dopad sABMR spojený s dnDSA kdykoli po transplantaci byl méně studován a uváděn. Nedávno jsme publikovali retrospektivní multicentrickou studii v rámci skupiny Spiesser, která zahrnovala 123 pacientů bez dysfunkce štěpu, kteří podstoupili biopsii štěpu pro přítomnost dnDSA (One Lambda, MFI > 1000). Provedení biopsie ledvinového štěpu po identifikaci dnDSA bez renální dysfunkce vede k diagnóze aktivní sABMR ve 35 % případů. Přesto jsme u aktivního sABMR nepozorovali žádný efekt standardní péče. Velmi nedávno byl publikován odborný konsenzus pro doporučenou léčbu ABMR po KT. Došli k závěru o jasném nedostatku důkazů, ale přesto byl definován standard péče o ABMR. Proto navrhujeme vyhodnotit novou strategii pro aktivní sABMR, testování převodu z inhibitoru kalcineurinu (CNI) na belatacept spojený s nedávno doporučeným standardem péče (SOC) ve srovnání s pokračující CNI. Belatacept může pomoci zvládnout nonadherenci, snížit toxicitu CNI na endotel již postižený mikrovaskulárním zánětem a snížit titry DSA.
Sledování dnDSA po KT a indikační biopsie štěpu v případě objevení se i při absenci dysfunkce štěpu není součástí rutinní klinické praxe ve všech KT centrech. Tato strategie by mohla být cennou možností pro zahájení léčby ABMR dříve, než dojde k dysfunkci štěpu, a tedy pro zlepšení prognózy spojené s ABMR fenotypu 2. Parajuli et al.4 navrhli, že včasná diagnostika a léčba sABMR pomocí SOC pomocí monitorování DSA může zlepšit výsledky po KT, ale toto je retrospektivní a nerandomizovaná studie. Tato studie bude první prospektivní randomizovanou studií v kontextu de novo DSA. Zhodnotíme novou kombinaci léčby ABMR v kontextu dnDSA se subklinickými lézemi a zároveň může pomoci určit skutečnou incidenci sABMR u příjemců KT se subklinickou dnDSA. Použití belataceptu v kontextu sABMR ke zlepšení non-adherence a snížení endoteliální toxicity nebylo nikdy prospektivně hodnoceno.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Dominique Bertrand, Dr
- Telefonní číslo: 02 32 88 54 52
- E-mail: Dominique.Bertrand@chu-rouen.fr
Studijní místa
-
-
-
Rouen, Francie, 76031
- CHU de Rouen
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Dominique Bertrand, Dr
-
Kontakt:
- Dominique Bertrand, Dr
- Telefonní číslo: 02 32 88 54 52
- E-mail: Dominique.Bertrand@chu-rouen.fr
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Kritéria pro zařazení do screeningu:
- Příjemce transplantace ledviny
- Dospělý
- De novo DSA (MFI > 1000 s použitím testu Luminex single antigen beads nebo pozitivní s kritérii výrobce podle testu Luminex) nepřítomný v den transplantace ledviny a v séru před transplantací ledviny
- Žádná klinická dysfunkce štěpu v době detekce DSA (< 20 % variace eGFR ve srovnání s posledními 3 měsíci před detekcí a < 0,5 g/g poměr proteinurie/kreatinurie)
- Příslušnost nebo příjemce kategorie sociálního zabezpečení (státní zdravotní pojištění).
- Osoba, která si přečetla informační dopis, porozuměla mu a podepsala formulář souhlasu
- Ženy ve fertilním věku s účinnou/velmi účinnou antikoncepcí (srov. CTFG) (estroprogestiva nebo nitroděložní tělísko nebo podvázání vejcovodů) a negativní krevní těhotenský test.
- Ženy chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy)
- Postmenopauzální ženy: potvrzení diagnostiky (nelékařsky vyvolaná amenorea po dobu nejméně 12 měsíců před zařazovací návštěvou)
Randomizační kritéria zařazení:
- Pacienti s aktivní sABMR, podle klasifikace Banff 2019, s velmi mírnou transplantační glomerulogatií (cg = 0 nebo 1).
Kritéria vyloučení:
Kritéria vyloučení ze screeningu:
- Méně důležitý
- Specifická léčba výskytu DSA před biopsií ledvinového štěpu: IVIG nebo rituximab nebo plazmaferéza nebo imunoabsorpce
- ABO inkompatibilní transplantace ledviny
- Kombinovaná transplantace
- Příjemci transplantátu, kteří jsou séronegativní na virus Epstein-Barrové (EBV) nebo sérostatus neznámý.
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku - Těhotné, rodící nebo kojící ženy nebo absence antikoncepce
- Osoba zbavená svobody správním nebo soudním rozhodnutím nebo osoba umístěná pod soudní ochranu, pod opatrovnictví nebo dohled
- Osoba, která souhlasí s výzkumem, která se účastní dalšího hodnocení
- Zdravotní anamnéza nebo psychologická nebo senzorická abnormalita se sklonem bránit subjektu porozumět podmínkám požadovaným pro jeho/její účast v protokolu nebo mu/ji nemohou dát informovaný souhlas
- Žádný podepsaný ICF
Kritéria vyloučení randomizace:
- Žádná sABMR nebo chronicky aktivní sABMR (cg > 1) při úvodní biopsii
- Těžká oportunní infekce v anamnéze před randomizací
- Akutní nebo chronická infekce HBV, HCV nebo HIV
- EBV negativní sérologie
- Potransplantační lymfoproliferativní porucha v anamnéze.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Experimentální
- Experimentální větev: konverze na Belatacept CNI bude snižována během 3 měsíců: 75 % počáteční dávky v prvním měsíci, 50 % ve druhém měsíci, 25 % ve třetím měsíci a zastavena a bude provedena konverze na Belatacept.
Bude podáván (6 mg/kg) každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců a poté každý měsíc až do přežití ledvinového štěpu.
|
CNI bude snížena během 3 měsíců: 75 % počáteční dávky v prvním měsíci, 50 % ve druhém měsíci, 25 % ve třetím měsíci a zastaveno a bude provedena konverze na Belatacept.
Bude podáván (6 mg/kg) každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců a poté každý měsíc až do přežití ledvinového štěpu.
|
|
Aktivní komparátor: Řízení
- Kontrolní rameno: Standardní léčba (režim SOC) s takrolimem Takrolimus bude pokračovat až do přežití ledvinového štěpu s cílem plné krve přes hladiny mezi 6 a 8 ng/ml
|
Takrolimus bude pokračovat až do přežití ledvinového štěpu s cílem plné krve přes hladiny mezi 6 a 8 ng/ml
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Účinnost belataceptu v kombinaci se standardní péčí ve srovnání s inhibitory kalcineurinu (CNI) v kombinaci se standardní péčí u příjemců transplantovaných ledvin s sABMR
Časové okno: více než 12 měsíců po biopsii
|
Podíl v každém rameni 12 měsíců po randomizaci pacientů s:
|
více než 12 měsíců po biopsii
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přítomnost chronické aktivní ABMR
Časové okno: 12 měsíců po biopsii
|
Přítomnost ABMR definovaná podle klasifikace Banff 2019, hodnocená na biopsii ledvinného štěpu
|
12 měsíců po biopsii
|
|
Sérový kreatinin a výpočet eGFR
Časové okno: 12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
Hodnocení renální funkce na základě hladin sérového kreatininu a odhadované glomerulární filtrace (eGFR), vypočítané pomocí CKD-EPI vzorce
|
12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
|
Poměr proteinurie/kreatininurie
Časové okno: 12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
Vyhodnocení proteinurie pomocí poměru proteinurie ke kreatininurii měřeného na vzorcích moči
|
12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
|
Významná proteinurie
Časové okno: 12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
Podíl pacientů s významnou proteinurií, definovanou jako poměr proteinurie ke kreatininurii > 0,5
|
12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
|
Přítomnost nepříznivých prognostických histologických znaků
Časové okno: 12 měsíců po biopsii
|
Přítomnost nepříznivých histologických znaků, definovaných jako transplantátová glomerulopatie s cg skóre > 1 podle Banffovy klasifikace 2019
|
12 měsíců po biopsii
|
|
Akutní rejekce zprostředkovaná T-buňkami potvrzená biopsií
Časové okno: Od biopsie do 36 měsíců po biopsii
|
Výskyt biopsií prokázané akutní rejekce zprostředkované T-buňkami, klasifikované podle Banffových kritérií z roku 2019
|
Od biopsie do 36 měsíců po biopsii
|
|
Průměrná intenzita fluorescence (MFI) donor-specifických protilátek (DSA)
Časové okno: 12 měsíců po biopsii a 36 měsíců po randomizaci
|
Vyhodnocení DSA MFI měřeného pomocí Luminex testu jednotlivých antigenů 12 měsíců po V0 a získaného z lékařských záznamů 36 měsíců po randomizaci
|
12 měsíců po biopsii a 36 měsíců po randomizaci
|
|
Nedostatečné snížení DSA MFI
Časové okno: 12 měsíců po biopsii
|
Podíl pacientů s poklesem DSA MFI o méně než 50 % ve srovnání s výchozími hodnotami.
|
12 měsíců po biopsii
|
|
Hodnocení výsledků bezpečnosti (Nežádoucí příhody)
Časové okno: Do konce studie
|
Shromažďování a analýza nežádoucích příhod, včetně, ale nejen, virových reaktivací (BK virus, CMV, EBV viremie), kardiovaskulárních příhod a dalších klinicky významných nežádoucích příhod.
|
Do konce studie
|
|
Ztráta štěpu a smrt
Časové okno: 12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
Výskyt ztráty štěpu a úmrtí ze všech příčin, získaných z lékařských záznamů.
|
12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
|
Renální funkce a proteinurie podle počátečních bioptických skupin
Časové okno: 12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
Srovnání sérového kreatininu, eGFR (CKD-EPI) a poměru proteinurie ke kreatininurii mezi skupinami pacientů definovaných podle počátečních bioptických nálezů.
|
12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
|
Ztráta štěpu a úmrtí podle počátečních bioptických skupin
Časové okno: 12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
Srovnání ztráty štěpu a celkové úmrtnosti mezi skupinami pacientů definovanými podle výsledků počáteční biopsie.
|
12 měsíců a 36 měsíců po biopsii
|
|
Incidence Rate of de novo Subclinical ABMR (sABMR)
Časové okno: Od počáteční biopsie až do 12 měsíců po biopsii
|
Incidence subklinického ABMR (sABMR) prokázaného biopsií, definovaného podle klasifikace Banff 2019, u pacientů bez sABMR v počáteční biopsii.
Incidence bude vyjádřena jako počet pacientů, u kterých se vyvine sABMR, dělený časovým úsekem mezi počáteční biopsií a první biopsií prokazující sABMR.
|
Od počáteční biopsie až do 12 měsíců po biopsii
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2022/0342/HP
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .