Adjuvantti Anti-PD-1 -hoito resektoidussa maksasyövässä

Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC), joka on yksi maailmanlaajuisesti johtavista syöpäkuolemista, jatkaa esiintyvyyden ja kuolleisuuden kasvuaan huolimatta varhaisen havaitsemisen ja kirurgisten tekniikoiden edistymisestä. Parantava maksan resektio, vaikkakin on terapian hallinnan kulmakivi, heikkenee usein leikkauksen jälkeisen uusiutumisen vuoksi, ilmiö, jota havaittiin jopa 70 % potilaista viiden vuoden sisällä, varhaiset (≤2 vuotta) ja myöhäiset (>2 vuotta) uusiutumiset heijastaen erillisiä biologisia alkuperöitä. Varhaiset uusiutumiset johtuvat pääasiassa primaarisen kasvaimen jäämämikrometastaaseista, jotka ovat vahvasti yhteydessä aggressiivisiin histopatologisiin piirteisiin kuten mikrovaskulaariseen invaasioon (MVI), multifokalisuuteen ja satelliittisolmuihin. Sitä vastoin myöhäiset uusiutumiset syntyvät usein de novo kroonisen maksan mikroympäristöstä, johtuen pysyvästä virustoiminnasta tai kroonisesta maksatulehduksesta pikemminkin kuin indeksikasvaimen biologisesta käyttäytymisestä. Huolimatta vuosikymmenien tutkimuksesta, leikkauksen jälkeiset adjuvanttistrategiat, mukaan lukien antiviraalinen terapia, transarteriaalinen kemioembolisointi ja perinteiset aineet kuten Huaier-granuleet, ovat tuottaneet epäjohdonmukaisia tuloksia tai puuttuu vankkaa näyttöä standardoinnille. Immuunipistetarkastusestoaineiden (ICIs) nousu on sytyttänyt uudelleen toivoa, mutta viimeaikaiset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) korostavat ratkaisemattomia haasteita. IMbrave050-kokeilu osoitti alun perin vähentyneen uusiutumisen adjuvantti Atezolizumab-Bevacizumab -hoidolla (keskimääräinen seuranta-aika 17 kuukautta). Kuitenkin pidemmällä seuranta-ajalla (35 kuukautta) tulokset muuttuivat negatiivisiksi. Toinen RCT on osoittanut lupaavia tuloksia potilaille, joilla on MVI-positiivinen HCC ja jotka saivat adjuvanttiterapiaa Sintilimabilla. Siitä huolimatta keskimääräinen seuranta-aika oli vain 23 kuukautta, mikä ei tarjoa riittävää resoluutiota myöhäiselle uusiutumiselle. Samoin viimeaikainen prospektiivinen kohorttitutkimus raportoi positiivisia tuloksia adjuvantti-immunoterapiasta korkean riskin potilailla. Nämä tutkimukset, joita rajoittaa seuranta-ajat, jotka eivät ole riittäviä myöhäisen uusiutumisen dynamiikan tallentamiseen, jättävät ratkaisemattomia kriittisiä kysymyksiä: Estävätkö adjuvantti-ICIt pysyvästi uusiutumista vai viivästyttävätkö ne vain sen alkua? Lisäksi ei tällä hetkellä ole kultastandardia korkean uusiutumisriskin määrittämiseen. Yleisiä patologisia tekijöitä ovat MVI ja satelliittisolmut13, mutta samalla potilaalla voi olla useita korkean riskin tekijöitä samanaikaisesti. Koneoppimista (ML) käytetään yhä enemmän ennustavien mallien rakentamisessa, ja sen suorituskyky ylittää usein perinteisiin tilastollisiin menetelmiin ja perinteisiin luokitusjärjestelmiin perustuvien mallien suorituskyvyn14, 15. Siksi on suuri potentiaali käyttää ML:ää integroimaan kliinisiä ja patologisia ominaisuuksia ja kvantifioimaan näitä riskitekijöitä tarkasti tunnistaakseen korkean riskin väestöt ja ohjatakseen leikkauksen jälkeisiä hoitostrategioita.

Näiden tutkimusaukkojen täyttämiseksi rakensimme ML-mallin ennustamaan HCC:n uusiutumisriskiä aiemmissa tutkimuksissa ja havaitsimme, että korkean riskin ryhmät olivat todennäköisemmin HCC:n potentiaalista hyötyväestöä. Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena oli vahvistaa ML-mallin arvoa ohjaamaan leikkauksen jälkeistä adjuvantti PD-1-estäjähoidon käyttöä.