Adjuwantowa terapia anty-PD-1 w resekowanym raku wątrobowokomórkowym

Rak wątrobowokomórkowy (HCC), będący główną przyczyną globalnej śmiertelności związanej z nowotworami, nadal odnotowuje wzrost częstości występowania i śmiertelności pomimo postępów w wczesnym wykrywaniu i technikach chirurgicznych. Radykalna resekcja wątroby, choć stanowi kamień węgielny leczenia terapeutycznego, jest często osłabiana przez nawrót pooperacyjny, zjawisko obserwowane u nawet 70% pacjentów w ciągu pięciu lat, przy czym wczesne (≤2 lata) i późne (>2 lata) nawroty odzwierciedlają odrębne pochodzenie biologiczne. Wczesne nawroty wynikają głównie z resztkowych przerzutów mikroskopowych guza pierwotnego, silnie związanych z agresywnymi cechami histopatologicznymi, takimi jak inwazja mikronaczyniowa (MVI), wieloogniskowość i guzki satelitarne. W przeciwieństwie do tego, późne nawroty często powstają de novo ze środowiska mikrokrążenia marskiej wątroby, napędzane przez utrzymującą się aktywność wirusową lub przewlekłe zapalenie wątroby, a nie przez biologiczne zachowanie guza pierwotnego. Pomimo dziesięcioleci badań, pooperacyjne strategie adiuwantowe, w tym terapia przeciwwirusowa, przezskórna chemoembolizacja tętnicza i tradycyjne środki, takie jak granulki Huaier, przyniosły niespójne wyniki lub brakuje solidnych dowodów na ich standaryzację. Pojawienie się inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (ICIs) ponownie wzbudziło nadzieję, jednak ostatnie randomizowane badania kontrolowane (RCT) podkreślają nierozwiązane wyzwania. Badanie IMbrave050 początkowo wykazało zmniejszenie nawrotów przy adiuwancie Atezolizumab-Bevacizumab (mediana obserwacji 17 miesięcy). Jednak przy dłuższej obserwacji (35 miesięcy) wyniki zmieniły się na negatywne. Kolejne RCT wykazało obiecujące wyniki u pacjentów z HCC dodatnim pod względem MVI, którzy otrzymali terapię adiuwantową z Sintilimab. Niemniej jednak mediana obserwacji wynosiła tylko 23 miesiące, co nie zapewnia odpowiedniej rozdzielczości w odniesieniu do późnych nawrotów. Podobnie, niedawne prospektywne badanie kohortowe zgłosiło pozytywne wyniki immunoterapii adiuwantowej u pacjentów wysokiego ryzyka. Te badania, ograniczone czasem obserwacji niewystarczającym do uchwycenia dynamiki późnych nawrotów, pozostawiają kluczowe pytania bez odpowiedzi: Czy adiuwantowe ICIs trwale hamują nawrót, czy jedynie opóźniają jego początek? Ponadto obecnie nie ma złotego standardu definiowania wysokiego ryzyka nawrotu. Typowe czynniki patologiczne obejmują MVI i guzki satelitarne13, ale ten sam pacjent może mieć jednocześnie wiele czynników wysokiego ryzyka. Uczenie maszynowe (ML) jest coraz częściej wykorzystywane w budowaniu modeli predykcyjnych, a jego wydajność często przewyższa modele oparte na standardowych metodach statystycznych i tradycyjnych systemach klasyfikacji14, 15. Dlatego istnieje ogromny potencjał wykorzystania ML do integracji cech klinicznych i patologicznych oraz kwantyfikacji tych czynników ryzyka w celu dokładnej identyfikacji populacji wysokiego ryzyka i ukierunkowania strategii postępowania pooperacyjnego.

Aby wypełnić te luki badawcze, zbudowaliśmy model ML do przewidywania ryzyka nawrotu HCC w oparciu o wcześniejsze badania i stwierdziliśmy, że grupy wysokiego ryzyka z większym prawdopodobieństwem stanowią potencjalną populację beneficjentów HCC. Dlatego to badanie miało na celu zweryfikowanie wartości modelu ML w kierowaniu pooperacyjnym leczeniem adiuwantowym inhibitorami PD-1.