CD19 CAR T-soluterapia refraktaariselle systeemiselle lupus erythematosukselle
CD19 CAR T-soluterapian turvallisuuden ja tehon arviointi refraktaarisen systeemisen lupus erythematosuksen hoidossa: vaiheen I kliininen tutkimus
Tämän vaiheen I kliinisen tutkimuksen tavoitteena on arvioida autologisen CD19-kohdennetun kimeerisen antigeenireseptori T-soluterapian (CAR-T) turvallisuutta ja siedettävyyttä aikuisilla, joilla on refraktaarinen systeeminen lupus erythematosus ja jotka eivät ole riittävästi vastanneet standardoidun immunosupressiivisen hoidon hoitoon.
Pääkysymykset, joihin tämä tutkimus pyrkii vastaamaan, ovat:
Mikä on CD19 CAR-T-solujen infuusion jälkeen esiintyvien hoitoon liittyvien haittatapahtumien esiintyvyys, luonne ja vakavuus? Onko CD19 CAR-T-soluterapian antaminen mahdollista ja siedettävää potilailla, joilla on refraktaarinen systeeminen lupus erythematosus? Tämä tutkimus toteutetaan yksihaaraisena tutkimuksena ilman vertailuryhmää.
Osallistujat:
Läpikäyvät leukafereesin autologisten perifeeristen veren yksittäisten solujen keräämiseksi Saavat määritellyn lymfodepletoivan kemoterapiasuunnitelman ennen CAR-T-solujen infuusiota Saavat yhden laskimonsisäisen infuusion, joka on noin 1,0 × 10⁶ CD19 CAR-T-solua painokiloa kohden Läpikäyvät suunnitellut kliiniset arvioinnit, laboratoriotestit ja pitkittäisseurannan turvallisuuden, siedettävyyden ja kliinisten parametrien arvioimiseksi
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen I, yksikeskuksinen, avoimen leiman kliininen tutkimus, joka arvioi autologisen CD19-kohdennetun chimäärisen antigeenireseptori T-solu (CAR-T) terapian turvallisuutta refraktaariseen systeemiseen lupus erythematosukseen (SLE) sairastuneilla potilailla.
Systeeminen lupus erythematosus on krooninen autoimmuunisairaus, jolle on ominaista immuunidysregulaatio ja patogeenisten autoantivasta-aineiden tuotanto, ja B-lymfosyytit ovat keskeisessä roolissa sairauden patofysiologiassa. CD19:ää ekspressoivien B-solujen kohdentaminen edustaa mahdollista terapistrategiaa potilaille, joiden sairaus on refraktaarinen standardeille immunosupressiivisille terapioille.
Autologiset CD19 CAR-T-solut tuotetaan perifeerisestä verestä leukafereesillä kerätyistä T-soluista. Solut geneettisesti modifioidaan ex vivo ekspressoimaan CD19-spesifinen chimäärinen antigeenireseptori, niitä lisätään ja ne vapautetaan kliiniseen käyttöön protokollassa määriteltyjen laadunvalvontatestien ja sääntelyvaatimusten jälkeen.
Osallistujat saavat lymfodepletoivan kemoterapiaregimen ennen yhtä intravenoosista infuusiota CD19 CAR-T-soluilla. Hoidon antaminen ja infuusion jälkeinen seuranta suoritetaan protokollassa määritellyn turvallisuus- ja havainnointisuunnitelman mukaisesti.
Infuusion jälkeen osallistujia seurataan hoidon aiheuttamien haittatapahtumien varalta, mukaan lukien CAR-T:hen liittyviä myrkytyksiä, kuten sytokiinivapautusoireyhtymä, immuunivasunnesoluihin liittyvä neurotoksisuus, sytopeniat ja infektiot. Turvallisuuden arvioinnit sisältävät sarjallisia kliinisiä arviointeja ja laboratorioseurantaa.
Eksploratiiviset arvioinnit arvioivat immunologisia parametrejä, mukaan lukien B-solujen depletointi ja rekonstituutio, autoantivasta-aineprofiilit ja valitut sairausaktiivisuuden biomarkkerit. Osallistujat läpikäyvät pitkittäisessä seurannassa varhais- ja viivästyneiden haittatapahtumien sekä immunologisten vaikutusten pysyvyyden arvioimiseksi, geneettisesti modifioitujen soluterapioiden sääntelyohjeistuksen mukaisesti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Liem T Nguyen, PhD
- Puhelinnumero: +84 986 565 015
- Sähköposti: liem.nt@vinuni.edu.vn
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Van T Hoang, PhD
- Puhelinnumero: +84 936 449 481
- Sähköposti: van.ht@vinuni.edu.vn
Opiskelupaikat
-
-
-
Hanoi, Vietnam, 10000
- Rekrytointi
- Vinmec Research Institute of Stem Cell and Gene Technology
-
Ottaa yhteyttä:
- Liem T Nguyen, PhD
- Puhelinnumero: +84 986 565 015
- Sähköposti: liem.nt@vinuni.edu.vn
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Ottamiskriteerit:
- Ikä 16–55 vuotta, mies tai nainen
- Systemisen lupus erythematosuksen (SLE) diagnoosi 2019 EULAR/ACR-luokituskriteerien mukaisesti vähintään 10 pisteellä
- SLEDAI-2K-pistemäärä vähintään 8 seulonnassa (joista vähintään 4 pistettä laboratoriomittauksista; pois lukien keskushermoston oireisiin liittyvät pisteet)
- Positiivinen antinukleaarinen vasta-aine (ANA ≥ 1:80) TAI positiivinen anti-dsDNA TAI positiivinen anti-Sm-vasta-aine seulonnassa tai lääketieteellisessä historiassa
Refraktori systeminen lupus erythematosus tai refraktori lupusnefriitti, joka määritellään seuraavasti:
Refraktori SLE:
- Riittävän vastauksen, osittaisen vastauksen tai vakaan sairauden hallinnan saavuttamatta jääminen vähintään 6 kuukauden vakihoitojakson jälkeen (dokumentoitu hoitoon sitoutuminen). Vakihoito sisältää kortikosteroideja ja hydroksiklorokiinia sekä vähintään kaksi seuraavista: kalsineuriini-inhibiittorit, syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili, atsatiopriini tai B-solupohjainen hoito (esim. rituksimabi, belimumabi).
Refraktori lupusnefriitti:
- Jatkuva aktiivinen lupusnefriitti kahden induktiohoidon jälkeen, mukaan lukien suonensisäinen syklofosfamidi ja mykofenolaattimofetiili vähintään 6 kuukauden ajan (kalsineuriini-inhibiittoreiden, rituksimabilla tai belimumabilla tai ilman), JA:
- Histopatologinen vahvistus luokan III tai IV lupusnefriitistä, luokka V mukana tai ilman (ISN/RPS 2003-luokitus); eristetty luokka V ei kelpaa
- Proteinuria > 1 g/24 tuntia TAI virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde > 1 mg/mg
Riittävä elintoiminta:
- ALT ≤ 5 × yläraja; kokonaisbilirubiini ≤ 34 µmol/L (≤ 2,0 mg/dL)
- Keuhkotoiminta: FVC ≥ 60 % ennustetusta TAI FEV1 ≥ 60 % ennustetusta
- Sydämen toiminta: LVEF ≥ 50 %, ei hallitsemattomia rytmihäiriöitä, ei sydämen sisäistä tromboosia, ei sydämen vajaatoimintaa
Riittävät hematologiset parametrit:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 0,8 × 10⁹/L (ilman kasvutekijätukea)
- Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,3 × 10⁹/L
- Verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 10⁹/L
- Hemoglobiini ≥ 80 g/L (≥ 8,0 g/dL)
- Kyky antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus
- Sitoutuminen käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimusjakson aikana (hedelmällisyysikäisille osallistujille)
Poissulkemiskriteerit:
- Merkittävien neurologisten häiriöiden historia (esim. aivovamma, kouristustauti, verenvuotohäiriöt, tietoisuuden heikentyminen)
- Merkittävä sydän- ja verisuonitauti 3 kuukautta ennen seulontaa (esim. hallitsematon verenpaine, NYHA-luokan III–IV sydämen vajaatoiminta, vakava rytmihäiriö, epävakaa rintakipu, sydäninfarkti)
- Aiempi munuaissiirto
- Vakava pitkäaikaisesti hoidettava astma tai hengitysvajaatoiminta
- Vakava hemolyyttinen anemia, joka vaatii verensiirtoja ≤ 7 päivän välein
- Aktiiviset virusinfektiot (esim. hepatiitti B tai C, HIV, tuberkuloosi, malaria, kuppa, CMV, EBV) tai muut hengenvaaralliset infektiosairaudet
- Kliinisen arvioinnin, kuvantamisen tai laboratoriotutkimusten vahvistama aktiivinen bakteeri-infektio
Seuraavien käyttö ennen leukafereesia:
- Anti-CD20-hoito, syklofosfamidi, elävät tai heikennetyt rokotteet 1 kuukauden sisällä
- Systemiset kortikosteroidit > 10 mg/vrk (prednisoniekvivalentti), T-solupohjainen hoito (esim. mykofenolaattimofetiili, kalsineuriini-inhibiittorit), immunosuppressiiviset lääkkeet tai antimalarialääkkeet 7 päivän sisällä
- Aiempi anti-CD19-hoito
- Aiempi T-solupohjainen soluhoidon tai geenihoidon, mukaan lukien CAR-T-hoito
- Nykyinen tai aiempi pahanlaatuinen kasvain
- Tunnetut yliherkkyydet tutkimukseen liittyviin aineisiin
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Aktiivinen antifosfolipidi-oireyhtymä (vakaa antifosfolipidivasta-aine-positiivisuus ilman aktiivista APS:ää sallitaan)
- Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen seulonnan aikana
- Mikä tahansa tila, joka tutkijan arvion mukaan häiritsisi tutkimussuunnitelman noudattamista tai osallistumista tutkimukseen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: CD19 CAR-T-soluterapia
Osallistujat saavat autologista CD19-kohdennettua kimeerisen antigeenireseptorin T-solu (CAR-T) hoitoa leukafereesin ja protokollamääritellyn lymfodepletoivan kemoterapian jälkeen.
Yksi intravenoitu annos CD19 CAR-T -soluja annetaan, minkä jälkeen turvallisuuden seuranta ja seuranta suoritetaan tutkimusprotokollan mukaisesti.
|
Autologiset kimeerisen antigeenireseptorin T-solut, jotka kohdistuvat CD19:ään, valmistettu osallistujien perifeerisen veren T-soluista, jotka on kerätty leukafereesilla.
Solut geneettisesti muunnetaan ex vivo ilmaisemaan CD19-spesifinen CAR, kasvatetaan ja annostellaan yhden laskimonsisäisen infuusion muodossa protokollassa määritellyn lymfodepletoivan kemoterapian jälkeen.
Osallistujat joutuvat infuusion jälkeiseen seurantaan turvallisuuden ja immunologisten vaikutusten osalta tutkimusprotokollan mukaisesti.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien esiintymistiheyden ja vakavuuden arviointi
Aikaikkuna: CAR-T-solujen infuusiosta lähtien aina 360. päivään asti
|
Haittatapahtumien (AEs) ja vakavien haittatapahtumien (SAEs) esiintyvyys, tyyppi ja vakavuus, jotka luokitellaan CTCAE v5.0:n mukaisesti.
Sytokiinivapautusoireyhtymä (CRS) ja immuunivasteen välittäjäsolujen neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS) luokitellaan ASTCT-kriteerien mukaisesti.
|
CAR-T-solujen infuusiosta lähtien aina 360. päivään asti
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien osuus, jotka saavuttavat remissio DORIS-kriteerien mukaisesti
Aikaikkuna: Päivä 90 ja Päivä 360
|
Osallistujien osuus, jotka saavuttavat täydellisen tai osittaisen remission SLE:n remissiomääritelmien (DORIS) kriteerien mukaisesti.
|
Päivä 90 ja Päivä 360
|
|
Osallistujien osuus, jotka saavuttavat lupus-pienen sairastuneisuustilan (LLDAS)
Aikaikkuna: Päivä 90 ja Päivä 360
|
Osallistujien osuus, jotka täyttävät Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) -kriteerit.
|
Päivä 90 ja Päivä 360
|
|
Osallistujien osuus, jotka kokevat taudin uusiutumisen
Aikaikkuna: Päivästä 90 päivään 360
|
Osallistujien osuus, joilla on sairauden uusiutuminen saavutettuaan kliinisen vastauksen.
|
Päivästä 90 päivään 360
|
|
Autologisten CD19 CAR-T-solujen valmistuksen onnistumisprosentti
Aikaikkuna: Leukafereesista tuotevapautukseen asti, jopa 12 päivää
|
Osallistujien osuus, joille autologiset CD19 CAR-T-solut onnistuneesti valmistetaan ja vapautetaan annosteltavaksi
|
Leukafereesista tuotevapautukseen asti, jopa 12 päivää
|
|
Perifeeristen CD19+ B-solujen vähentyminen ja uudelleenmuodostuminen
Aikaikkuna: Perustaso, Päivä 7, Päivä 14, Päivä 28, Päivä 90, Päivä 180 ja Päivä 360
|
Kvantitatiivinen arvio perifeerisen veren CD19+ B-solujen määristä määriteltyinä aikapisteinä CAR-T-solusiirron jälkeen.
|
Perustaso, Päivä 7, Päivä 14, Päivä 28, Päivä 90, Päivä 180 ja Päivä 360
|
|
CAR-T-solujen lisääntyminen ja pysyvyys
Aikaikkuna: Perustaso, Päivä 7, Päivä 14, Päivä 28, Päivä 90, Päivä 180 ja Päivä 360
|
Kvantitatiivinen arvio kierrossa olevien CAR-T-solutasojen määristä perifeerisessä veressä määriteltyinä ajanjaksoina infuusion jälkeen.
|
Perustaso, Päivä 7, Päivä 14, Päivä 28, Päivä 90, Päivä 180 ja Päivä 360
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Liem T Nguyen, PhD, Vinmec Research Institute of Stem Cell and Gene Technology, VinUniversity
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ISC25.03
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .