Thérapie par cellules T CAR CD19 pour le lupus érythémateux systémique réfractaire
Évaluation de la sécurité et de l'efficacité de la thérapie par cellules T CAR CD19 pour le traitement du lupus érythémateux systémique réfractaire : un essai clinique de phase I
L'objectif de cet essai clinique de phase I est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) autologue ciblant le CD19 chez des adultes atteints de lupus érythémateux systémique réfractaire ayant démontré une réponse inadéquate aux traitements immunosuppresseurs standards.
Les principales questions que cette étude vise à aborder sont :
Quelle est l'incidence, la nature et la gravité des événements indésirables émergents du traitement suite à l'infusion de cellules CAR-T CD19 ? L'administration de la thérapie par cellules CAR-T CD19 est-elle réalisable et tolérable chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique réfractaire ? Cette étude est menée en tant qu'essai à bras unique sans groupe de comparaison.
Les participants :
Subiront une leucaphérèse pour la collecte de cellules mononucléées du sang périphérique autologues Recevront un protocole de chimiothérapie lymphodéplétive défini avant l'infusion de cellules CAR-T Recevront une seule perfusion intraveineuse d'environ 1,0 × 10⁶ cellules CAR-T CD19 par kilogramme de poids corporel Subiront des évaluations cliniques programmées, des tests de laboratoire et un suivi longitudinal pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et les paramètres cliniques
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai clinique de phase I, monocentrique, ouvert, évaluant la sécurité de la thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) autologue ciblant le CD19 chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique (LES) réfractaire.
Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une dysrégulation immunitaire et la production d'auto-anticorps pathogènes, les lymphocytes B jouant un rôle central dans la physiopathologie de la maladie. Cibler les cellules B exprimant le CD19 représente une stratégie thérapeutique potentielle pour les patients dont la maladie est réfractaire aux thérapies immunosuppressives standard.
Les cellules CAR-T CD19 autologues seront générées à partir de cellules T sanguines périphériques collectées par leucaphérèse. Les cellules seront génétiquement modifiées ex vivo pour exprimer un récepteur antigénique chimérique spécifique au CD19, amplifiées, et libérées pour administration clinique après des tests de contrôle qualité et des exigences réglementaires définis par le protocole.
Les participants recevront un régime de chimiothérapie lymphodéplétive avant une perfusion intraveineuse unique de cellules CAR-T CD19. L'administration du traitement et la surveillance post-perfusion seront réalisées selon le plan de sécurité et d'observation spécifié par le protocole.
Après la perfusion, les participants seront surveillés pour les événements indésirables émergents du traitement, y compris les toxicités associées aux CAR-T telles que le syndrome de libération des cytokines, la neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires, les cytopénies et les infections. Les évaluations de sécurité incluront des évaluations cliniques et des suivis de laboratoire en série.
Les évaluations exploratoires évalueront les paramètres immunologiques, y compris la déplétion et la reconstitution des cellules B, les profils d'auto-anticorps et des biomarqueurs sélectionnés de l'activité de la maladie. Les participants subiront un suivi longitudinal pour évaluer les événements indésirables précoces et tardifs ainsi que la persistance des effets immunologiques, conformément aux directives réglementaires pour les thérapies cellulaires génétiquement modifiées.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Liem T Nguyen, PhD
- Numéro de téléphone: +84 986 565 015
- E-mail: liem.nt@vinuni.edu.vn
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Van T Hoang, PhD
- Numéro de téléphone: +84 936 449 481
- E-mail: van.ht@vinuni.edu.vn
Lieux d'étude
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Hanoi, Viêt Nam, 10000
- Recrutement
- Vinmec Research Institute of Stem Cell and Gene Technology
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Contact:
- Liem T Nguyen, PhD
- Numéro de téléphone: +84 986 565 015
- E-mail: liem.nt@vinuni.edu.vn
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âge de 16 à 55 ans, homme ou femme
- Diagnostic de lupus érythémateux systémique (LES) selon les critères de classification EULAR/ACR 2019 avec un score total ≥ 10
- Score SLEDAI-2K ≥ 8 au dépistage (avec au moins 4 points provenant de paramètres de laboratoire ; à l'exclusion des points attribuables à l'atteinte du système nerveux central)
- Anticorps antinucléaires positifs (ANA ≥ 1:80) OU anti-ADN double brin positifs OU anticorps anti-Sm positifs au dépistage ou documentés dans les antécédents médicaux
Lupus érythémateux systémique réfractaire ou néphrite lupique réfractaire définie comme l'une des conditions suivantes :
LES réfractaire :
- Échec à obtenir une réponse adéquate, une réponse partielle ou un contrôle stable de la maladie après ≥ 6 mois de traitement standard (observance documentée). Le traitement standard comprend des corticostéroïdes plus de l'hydroxychloroquine et au moins deux des éléments suivants : inhibiteurs de la calcineurine, cyclophosphamide, mycophénolate mofétil, azathioprine ou thérapie ciblant les lymphocytes B (par exemple, rituximab, bélimumab).
Néphrite lupique réfractaire :
- Néphrite lupique active persistante après deux régimes d'induction, comprenant du cyclophosphamide intraveineux et du mycophénolate mofétil administrés pendant ≥ 6 mois (avec ou sans inhibiteurs de la calcineurine, rituximab ou bélimumab), ET :
- Confirmation histopathologique d'une néphrite lupique de classe III ou IV, avec ou sans classe V (classification ISN/RPS 2003) ; la classe V isolée est exclue
- Protéinurie > 1 g/24 heures OU rapport protéinurie/créatininurie > 1 mg/mg
Fonction organique adéquate :
- ALT ≤ 5 × limite supérieure de la normale ; bilirubine totale ≤ 34 µmol/L (≤ 2,0 mg/dL)
- Fonction pulmonaire : CVF ≥ 60 % de la valeur prédite OU VEMS ≥ 60 % de la valeur prédite
- Fonction cardiaque : FEVG ≥ 50 %, pas d'arythmie non contrôlée, pas de thrombus intracardiaque, pas d'insuffisance cardiaque
Paramètres hématologiques adéquats :
- Numération absolue des neutrophiles ≥ 0,8 × 10⁹/L (sans support de facteur de croissance)
- Numération absolue des lymphocytes ≥ 0,3 × 10⁹/L
- Numération plaquettaire ≥ 50 × 10⁹/L
- Hémoglobine ≥ 80 g/L (≥ 8,0 g/dL)
- Capacité à fournir un consentement éclairé écrit
- Accord à utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'étude (pour les participants en âge de procréer)
Critères d'exclusion :
- Antécédents de troubles neurologiques significatifs (par exemple, traumatisme crânien, trouble convulsif, conditions hémorragiques, altération de la conscience)
- Maladie cardiovasculaire significative dans les 3 mois précédant le dépistage (par exemple, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque NYHA classe III-IV, arythmie sévère, angor instable, infarctus du myocarde)
- Transplantation rénale antérieure
- Asthme sévère nécessitant un traitement à long terme ou insuffisance respiratoire
- Anémie hémolytique sévère nécessitant des transfusions à des intervalles ≤ 7 jours
- Infections virales actives (par exemple, hépatite B ou C, VIH, tuberculose, paludisme, syphilis, CMV, EBV) ou autres maladies infectieuses potentiellement mortelles
- Infection bactérienne active confirmée par évaluation clinique, imagerie ou tests de laboratoire
Utilisation des éléments suivants avant la leucaphérèse :
- Thérapie anti-CD20, cyclophosphamide, vaccins vivants ou atténués dans le mois précédent
- Corticostéroïdes systémiques > 10 mg/jour (équivalent prednisone), thérapie ciblant les lymphocytes T (par exemple, mycophénolate mofétil, inhibiteurs de la calcineurine), agents immunosuppresseurs ou agents antipaludiques dans les 7 jours précédents
- Thérapie anti-CD19 antérieure
- Thérapie cellulaire à base de lymphocytes T ou thérapie génique antérieure, y compris la thérapie CAR-T
- Cancer actuel ou antérieur
- Hypersensibilité connue aux agents liés à l'étude
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Syndrome des antiphospholipides actif (la positivité stable des anticorps antiphospholipides sans APS actif est autorisée)
- Participation à un autre essai clinique au moment du dépistage
- Toute condition qui, selon l'appréciation de l'investigateur, pourrait interférer avec le respect du protocole ou la participation à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie par cellules CAR-T CD19
Les participants recevront une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) autologue ciblant le CD19 après une leucaphérèse et une chimiothérapie de lymphodéplétion définie par le protocole.
Une perfusion intraveineuse unique de cellules CAR-T CD19 sera administrée, avec une surveillance de sécurité et un suivi ultérieurs conformément au protocole de l'étude.
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Cellules T de récepteur antigénique chimérique autologues ciblant le CD19, fabriquées à partir des cellules T du sang périphérique des participants collectées par leucaphérèse.
Les cellules sont modifiées génétiquement ex vivo pour exprimer un CAR spécifique du CD19, expansées et administrées sous forme d'une perfusion intraveineuse unique après une chimiothérapie lymphodéplétive définie par le protocole.
Les participants subissent une surveillance post-perfusion pour la sécurité et les effets immunologiques conformément au protocole de l'étude.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de la fréquence et de la gravité des événements indésirables et des événements indésirables graves
Délai: De l'infusion de cellules CAR-T jusqu'au jour 360
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Incidence, type et sévérité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) classés selon CTCAE v5.0.
Le syndrome de libération des cytokines (SLC) et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) seront classés selon les critères ASTCT.
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De l'infusion de cellules CAR-T jusqu'au jour 360
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de participants atteignant la rémission selon les critères DORIS
Délai: Jour 90 et Jour 360
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Proportion de participants atteignant une rémission complète ou partielle selon les critères de Définitions de la Rémission dans le LES (DORIS).
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Jour 90 et Jour 360
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Proportion de participants atteignant l'état de faible activité de la maladie lupique (LLDAS)
Délai: Jour 90 et Jour 360
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Proportion de participants satisfaisant aux critères de l'état d'activité faible du lupus (LLDAS).
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Jour 90 et Jour 360
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Proportion des participants ayant subi une rechute de la maladie
Délai: Du jour 90 au jour 360
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Proportion de participants ayant présenté une rechute de la maladie après avoir obtenu une réponse clinique.
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Du jour 90 au jour 360
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Taux de Réussite de la Fabrication des Cellules CAR-T CD19 Autologues
Délai: De la leucaphérèse à la libération du produit, jusqu'à 12 jours
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Proportion de participants inscrits pour lesquels les cellules CAR-T CD19 autologues sont fabriquées avec succès et libérées pour l'administration
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De la leucaphérèse à la libération du produit, jusqu'à 12 jours
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Déplétion et reconstitution des lymphocytes B CD19+ périphériques
Délai: Baseline, Jour 7, Jour 14, Jour 28, Jour 90, Jour 180 et Jour 360
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Évaluation quantitative des numérations de lymphocytes B CD19+ dans le sang périphérique à des moments spécifiés après l'infusion de cellules CAR-T.
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Baseline, Jour 7, Jour 14, Jour 28, Jour 90, Jour 180 et Jour 360
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Expansion et persistance des cellules CAR-T
Délai: Ligne de base, Jour 7, Jour 14, Jour 28, Jour 90, Jour 180 et Jour 360
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Évaluation quantitative des niveaux de cellules CAR-T circulantes dans le sang périphérique à des moments spécifiés après l'infusion.
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Ligne de base, Jour 7, Jour 14, Jour 28, Jour 90, Jour 180 et Jour 360
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Liem T Nguyen, PhD, Vinmec Research Institute of Stem Cell and Gene Technology, VinUniversity
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ISC25.03
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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