Phaes Ⅱ -tutkimus Golidocitinib-Pegaspargase-PD-1 -vasta-aineen ensilinjaisesta hoidosta edenneelle ENKTL:lle

Ottamiskriteerit:

1. Antaa vapaaehtoisesti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) ja sitoutuu noudattamaan tutkimusmenettelyjä.
2. Histopatologisesti vahvistettu ENKTL WHO:n 2022 luokituksen mukaan ilman aiempaa systemaattista lymfooman hoitoa.

3. Ainakin yksi mitattava tai arvioitava leesio 2014 Luganon luokituksen mukaan:

   Mitattava leesio: Imusolmuke ≥1,5 cm (pitkä akseli) × ≥1,0 cm (lyhyt akseli); ekstranodaalinen leesio ≥1,0 cm (pitkä akseli); jos ainoa mitattava leesio on aiemmin sädehoidettu, vaaditaan radiologista etenemistä sädehoidon jälkeen.

   Arvioitava leesio: FDG-PET-otto korkeampi kuin maksa imusolmuissa tai ekstranodaalisissa kohdissa, lymfoomaan sopiva.

4. Ikä ≥18 vuotta ICF:n allekirjoituksen yhteydessä.
5. Arvioitu elinajanodote ≥12 viikkoa.

6. ECOG suorituskykyaste 0–2.

   Riittävä elin- ja luuydintoiminta (ilman tukitoimia 14 päivän sisällä):

7. Hematologia: Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥1,5×10⁹/l (≥0,5×10⁹/l luuytimen osallistuessa); verihiutaleet (PLT) ≥100×10⁹/l (≥50×10⁹/l luuytimen osallistuessa); hemoglobiini (HGB) ≥8,0 g/dl.

   Maksatoiminta: Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3,0×ULN Gilbertin oireyhtymälle tai maksan osallistuessa); alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5×ULN (≤5,0×ULN maksan osallistuessa).

   Munuaistoiminta: Seerumin kreatiniini (Cr) ≤1,5×ULN tai kreatiniinin puhdistusnopeus (Ccr) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault menetelmä).

   Hyytymistoiminta: Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤1,5×ULN; protrombiiniaika (PT)/aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5×ULN (paitsi jos antikoagulantteja vakioannoksilla).

   Kilpirauhastoiminta: Tyreotropiini (TSH), vapaa tyroksiini (FT4), vapaa trijodityroniini (FT3) normaalin vaihteluvälin ±10 % sisällä (ei-autoimmuuniset TSH-poikkeavuudet sallittu).

8. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % MUGA:lla tai ekokardiografialla.
9. Aiemman hoidon akuuttien myrkyllisyyksien parantuminen ≤asteeseen 1 (CTCAE v5.0) tai perustasolle; peruuttamattomat asteen 2 myrkyllisyydet (esim. neuropatia, kaljuuntuminen) sallittu, jos eivät pahene.
10. Sikiöikäisillä naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta; WOCBP:lla ja miespuolisilla kumppaneilla on käytettävä tehokasta ehkäisyä ICF:n allekirjoituksesta 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Agressiivinen NK-soluleukemia tai ENKTL leukemiasaasteessa.
2. Samanaikainen hemofagosytoottinen oireyhtymä.
3. Lymfooman levinneisyys keskushermostoon (CNS) tai aivokalvoihin.
4. Muu syöpäsairaus 5 vuoden sisällä (lukuun ottamatta parannettuja paikallisia kasvaimia: esim. basaliooma/nivelkarsinooma iholla, in situ eturauhasen/kohdunkaulan/rintasyöpä).

5. Aiempi hoito:

   Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 5 vuoden sisällä (sallittu jos >5 vuotta ilman siirre-vastustautia).

   Autologinen HSCT 3 kuukauden sisällä. Aiemmat JAK/STAT3-estäjät. Samanaikainen vahvojen CYP3A-induktorien/estäjien käyttö (ei voida lopettaa 1 viikkoa ennen ensimmäistä annosta).

   Samanaikainen K-vitamiinivasta-aineiden, verihiutaleiden estäjien tai antikoagulanttien käyttö (ei voida lopettaa 1 viikkoa ennen ensimmäistä annosta).

   Systemaattiset glukokortikoidit tai immunosuppressiivit 14 päivän sisällä (paikalliset/silmä-/inhalaatio-/nenäglukokortikoidit tai lyhytaikainen ≤7 päivää profylaksiaan sallittu).

   Sytotoksinen kemoterapia 21 päivän sisällä. Systemaattinen antikasvainhoito (mukaan lukien mAb:t, immunoterapia) 4 viikon sisällä. Suuri leikkaus 6 viikon sisällä tai sädehoito 90 päivän sisällä. Toksiini-/isotoopivasta-ainekonjugaatit 10 viikon sisällä. Kokeelliset lääkkeet 30 päivän sisällä.

   Aktiiviset infektiot:

   Aktiivinen/piilevä tuberkuloosi (PPD-positiivinen induraatiolla >10 mm tai radiologinen todiste).

   HIV-tartunta. Aktiivinen krooninen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen HBV-DNA >2500 kopiota/ml tai 500 IU/ml) tai hepatiitti C (HCV-RNA-positiivinen). HBV-kantajat hallitulla HBV-DNA:lla ja parannetulla HCV:llä sallittu; HBsAg-positiiviset potilaat vaativat kuukausittaista HBV-DNA-seurantaa ja profylaktista entekaviiria 12 kuukautta antikasvainhoidon jälkeen.

6. Aktiiviset virustartunnat (esim. vyöruusu) tai bakteeritartunnat, jotka vaativat IV-/oraalisia antimikrobisia lääkkeitä 30 päivän sisällä (mukaan lukien keuhkokuume).
7. Aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systemaattista hoitoa 2 vuoden sisällä (sallittu jos passiivisia 2 vuotta; kilpirauhasen vajaatoiminnan/diabeteksen hormonihoito sallittu).
8. Hallitsematon sydänsairaus: NYHA-luokan >2 sydämen vajaatoiminta, epävakaa rintakipu, sydäninfarkti 1 vuoden sisällä, kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa.
9. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus (lukuun ottamatta sädehoitoa aiheuttavaa oireetonta sairautta).
10. Ratkaisemattomat asteen >1 haittavaikutukset (lukuun ottamatta kaljuuntumista) aiemmista hoidoista.
11. Yliherkkyys golidokitiniibille, pegaspargaasille, anti-PD-1 mAb:lle tai apuaineille; aiempi asteen ≥3 yliherkkyys mAb:lle tai hallitsematon allerginen astma.
12. Refraktoori pahoinvointi/oksentelu, krooninen ruoansulatuskanavan sairaus, nielunvika tai aiempi suoliston poisto, joka vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen.
13. Raskaana olevat tai imettävät naiset; haluttomuus käyttää ehkäisyä.
14. Psyykkinen sairaus tai kyvyttömyys antaa tietoon perustuva suostumus.
15. Tutkijan määrittämä sopimattomuus tutkimukseen osallistumiseen.