Studio Phaes Ⅱ di Golidocitinib-Pegaspargase-Anticorpo PD-1 come Prima Linea per ENKTL Avanzato

Criteri di inclusione:

1. Fornisce volontariamente il consenso informato scritto (ICF) e accetta di rispettare le procedure dello studio.
2. Conferma istopatologica di ENKTL secondo la Classificazione WHO 2022 dei Neoplasmi Linfoidi, senza precedente terapia sistemica anti-linfoma.

3. Almeno una lesione misurabile o valutabile secondo la Classificazione di Lugano 2014:

   Lesione misurabile: Linfonodo ≥1,5 cm (asse lungo) × ≥1,0 cm (asse corto); lesione extranodale ≥1,0 cm (asse lungo); se l'unica lesione misurabile è stata precedentemente irradiata, è richiesta progressione radiologica dopo radioterapia.

   Lesione valutabile: Captazione FDG-PET superiore al fegato in linfonodi o sedi extranodali, compatibile con linfoma.

4. Età ≥18 anni alla firma dell'ICF.
5. Aspettativa di vita stimata ≥12 settimane.

6. Stato di performance ECOG 0-2.

   Funzione d'organo e midollo osseo adeguata (senza cure di supporto entro 14 giorni):

7. Ematologia: Conta Assoluta dei Neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥0,5×10⁹/L con coinvolgimento midollare); Piastrine (PLT) ≥100×10⁹/L (≥50×10⁹/L con coinvolgimento midollare); Emoglobina (HGB) ≥8,0 g/dL.

   Funzione epatica: Bilirubina Totale (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3,0×ULN per sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico); Alanina Aminotransferasi (ALT)/Aspartato Aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN (≤5,0×ULN per coinvolgimento epatico).

   Funzione renale: Creatinina Sierica (Cr) ≤1,5×ULN o Tasso di Clearance della Creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (metodo Cockcroft-Gault).

   Coagulazione: Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤1,5×ULN; Tempo di Protrombina (PT)/Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤1,5×ULN (a meno che non in terapia anticoagulante con livelli stabili).

   Funzione tiroidea: Ormone Stimolante la Tiroide (TSH), Tiroxina Libera (FT4), Triiodotironina Libera (FT3) entro ±10% del range normale (sono consentite anomalie TSH non autoimmuni).

8. Frazione di Eiezione del Ventricolo Sinistro (LVEF) ≥50% mediante MUGA o ecocardiogramma.
9. Risoluzione delle tossicità acute da terapie precedenti a ≤Grado 1 (CTCAE v5.0) o basale; tossicità irreversibili di Grado 2 (es. neuropatia, alopecia) sono consentite se non peggiorano.
10. Donne in Età Fertile (WOCBP) devono avere test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni dalla prima dose; WOCBP e partner maschili devono usare contraccezione efficace dalla firma dell'ICF a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Leucemia NK-cellulare aggressiva o ENKTL in fase leucemica.
2. Sindrome emofagocitica concomitante.
3. Coinvolgimento linfomatoso del sistema nervoso centrale (SNC) o meningi.
4. Storia di altre neoplasie maligne entro 5 anni (eccetto tumori localizzati curati: es. carcinoma cutaneo basale/squamoso, carcinoma prostatico/cervicale/mammario in situ).

5. Terapia precedente:

   Trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogenico (HSCT) entro 5 anni (consentito se >5 anni senza malattia del trapianto contro l'ospite).

   Trapianto autologo entro 3 mesi. Precedenti inibitori JAK/STAT3. Uso concomitante di induttori/inibitori CYP3A forti (non sospendibili 1 settimana prima della prima dose).

   Antagonisti della vitamina K, agenti antiaggreganti o anticoagulanti concomitanti (non sospendibili 1 settimana prima della prima dose).

   Glucocorticoidi sistemici o immunosoppressori entro 14 giorni (glucocorticoidi locali/oculari/inalatori/nasali o a breve termine ≤7 giorni per profilassi consentiti).

   Chemioterapia citotossica entro 21 giorni. Terapia antitumorale sistemica (inclusi mAbs, immunoterapia) entro 4 settimane. Chirurgia maggiore entro 6 settimane o radioterapia entro 90 giorni. Coniugati tossina/isotopo-anticorpo entro 10 settimane. Farmaci sperimentali entro 30 giorni.

   Infezioni attive:

   Tubercolosi attiva/latente (PPD positivo con indurazione >10 mm o evidenza radiologica).

   Infezione da HIV. Epatite cronica B attiva (HBsAg positivo con HBV DNA >2500 copie/mL o 500 UI/mL) o epatite C (HCV RNA positivo). Portatori di HBV con HBV DNA controllato e HCV curati sono consentiti; pazienti HBsAg-positivi richiedono monitoraggio mensile HBV DNA e entecavir profilattico fino a 12 mesi dopo terapia antitumorale.

6. Infezioni virali attive (es. herpes zoster) o infezioni batteriche che richiedono antimicrobici EV/orali entro 30 giorni (inclusa polmonite).
7. Malattie autoimmuni attive che richiedono terapia sistemica entro 2 anni (consentite se inattive da 2 anni; terapia ormonale sostitutiva per ipotiroidismo/diabete è consentita).
8. Malattia cardiaca non controllata: Insufficienza cardiaca NYHA Classe >2, angina instabile, infarto miocardico entro 1 anno, aritmie clinicamente significative che richiedono trattamento.
9. Precedente malattia polmonare interstiziale (eccetto malattia asintomatica indotta da radiazioni).
10. Eventi avversi (EA) di Grado >1 non risolti (eccetto alopecia) da terapie precedenti.
11. Ipersensibilità a golidocitinib, pegaspargasi, anti-PD-1 mAb o eccipienti; storia di ipersensibilità ≥Grado 3 a mAbs o asma allergico non controllato.
12. Nausea/vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica, disfagia o precedente resezione intestinale che influisce sull'assorbimento del farmaco.
13. Donne in gravidanza o allattamento; non disposte a usare contraccezione.
14. Malattia psichiatrica o incapacità di fornire consenso informato.
15. Inadeguatezza determinata dallo sperimentatore per la partecipazione allo studio.