Phaes Ⅱ-studie av Golidocitinib-Pegaspargase-PD-1-antistoff som førstevalgsbehandling for avansert ENKTL

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig skriftlig informert samtykke (ICF) og samtykker til å følge studiens prosedyrer.
2. Histopatologisk bekreftet ENKTL i henhold til WHOs klassifikasjon av lymfoidneoplasi fra 2022, uten tidligere systemisk anti-lymfomterapi.

3. Minst én målebar eller vurderbar lesjon i henhold til Lugano-klassifikasjonen fra 2014:

   Målebar lesjon: Lymfeknute ≥1,5 cm (lang akse) × ≥1,0 cm (kort akse); ekstranodal lesjon ≥1,0 cm (lang akse); hvis den eneste målebare lesjonen tidligere er bestrålt, kreves radiologisk progresjon etter stråleterapi.

   Vurderbar lesjon: FDG-PET-opptak høyere enn lever i lymfeknuter eller ekstranodale steder, konsistent med lymfom.

4. Alder ≥18 år ved ICF-signering.
5. Estimert levetid ≥12 uker.

6. ECOG ytelsesstatus 0–2.

   Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon (uten støttende behandling innen 14 dager):

7. Hematologi: Absolutt nøytrofilt antall (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥0,5×10⁹/L ved benmargsinvolvering); blodplater (PLT) ≥100×10⁹/L (≥50×10⁹/L ved benmargsinvolvering); hemoglobin (HGB) ≥8,0 g/dL.

   Leverfunksjon: Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ØVN (≤3,0×ØVN ved Gilbert syndrom eller leverinvolvering); alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ØVN (≤5,0×ØVN ved leverinvolvering).

   Nyrefunksjon: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ØVN eller kreatininklarering (Ccr) ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault-metoden).

   Koagulasjon: Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5×ØVN; protrombintid (PT)/aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ØVN (med mindre på antikoagulantia med stabile nivåer).

   Skjoldbruskkjertelfunksjon: Thyroideastimulerende hormon (TSH), fritt tyroksin (FT4), fritt trijodtyronin (FT3) innen ±10 % av normalt område (ikke-autoimmune TSH-avvik tillatt).

8. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved MUGA eller ekkokardiografi.
9. Oppløsning av akutte toksisiteter fra tidligere behandlinger til ≤grad 1 (CTCAE v5.0) eller utgangsnivå; irreversible grad 2-toksiteter (f.eks. nevropati, alopeci) tillates hvis de ikke forverres.
10. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) må ha negativt serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose; WOCBP og mannlige partnere må bruke effektiv prevensjon fra ICF-signering til 6 måneder etter siste studiemedikamentdose.

Eksklusjonskriterier:

1. Aggressivt NK-celleleukemi eller ENKTL i leukemisk fase.
2. Samtidig hemofagocytisk syndrom.
3. Lymfominvolvering av sentralnervesystemet (CNS) eller meningene.
4. Historie med andre maligniteter innen 5 år (unntatt helbredede lokale tumorer: f.eks. basal-/planocecelle hudkreft, in situ prostatakreft/cervixkreft/brystkreft).

5. Tidligere behandling:

   Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 5 år (tillatt hvis >5 år uten graft-versus-host-sykdom).

   Autolog HSCT innen 3 måneder. Tidligere JAK/STAT3-hemmere. Samtidig bruk av sterke CYP3A-indusere/hemmere (kan ikke avsluttes 1 uke før første dose).

   Samtidig bruk av K-vitaminantagonister, antiplateletmidler eller antikoagulantia (kan ikke avsluttes 1 uke før første dose).

   Systemiske glukokortikoider eller immunsuppressiva innen 14 dager (lokale/okulære/inhalerte/nasale glukokortikoider eller kortvarig ≤7 dager for profylakse tillatt).

   Cytotoksisk kjemoterapi innen 21 dager. Systemisk antikreftbehandling (inkludert mAb, immunterapi) innen 4 uker. Større kirurgi innen 6 uker eller stråleterapi innen 90 dager. Toksin-/isotop-antistoffkonjugater innen 10 uker. Prøvemedikamenter innen 30 dager.

   Aktive infeksjoner:

   Aktiv/latent tuberkulose (PPD-positiv med indurasjon >10 mm eller radiologisk bevis).

   HIV-infeksjon. Aktiv kronisk hepatitt B (HBsAg-positiv med HBV-DNA >2500 kopier/mL eller 500 IU/mL) eller hepatitt C (HCV-RNA-positiv). HBV-bærere med kontrollert HBV-DNA og helbredet HCV tillates; HBsAg-positive pasienter krever månedlig HBV-DNA-overvåkning og profylaktisk entecavir til 12 måneder etter antikreftbehandling.

6. Aktive virusinfeksjoner (f.eks. herpes zoster) eller bakterielle infeksjoner som krever IV/orale antimikrobielle midler innen 30 dager (inkludert lungebetennelse).
7. Aktive autoimmunsykdommer som krever systemisk behandling innen 2 år (tillatt hvis inaktiv i 2 år; hormonerstattende behandling for hypotyreose/diabetes tillatt).
8. Ukontrollert hjertesykdom: NYHA klasse >2 hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt innen 1 år, klinisk signifikante arytmier som krever behandling.
9. Tidligere interstitiell lungesykdom (unntatt strålingsindusert asymptomatisk sykdom).
10. Uløste bivirkninger >grad 1 (unntatt alopeci) fra tidligere behandlinger.
11. Overfølsomhet for golidocitinib, pegaspargase, anti-PD-1 mAb eller hjelpestoffer; historie med overfølsomhet ≥grad 3 for mAb eller ukontrollert allergisk astma.
12. Refraktør kvalme/oppkast, kronisk mage-tarmsykdom, dysfagi eller tidligere tarmreseksjon som påvirker medikamentabsorpsjon.
13. Gravide eller ammende kvinner; uvillige til å bruke prevensjon.
14. Psykisk sykdom eller manglende evne til å gi informert samtykke.
15. Forskerens vurdering av uegnethet for studiedeltakelse.