Фаза Ⅱ Исследования Голидоцитиниба-Пегаспаргазы-Антитела PD-1 Первой Линии для Продвинутой ENKTL

Критерии включения:

1. Добровольно предоставляет письменное информированное согласие (ИС) и соглашается соблюдать процедуры исследования.
2. Гистопатологически подтверждённый ENKTL согласно классификации ВОЗ лимфоидных новообразований 2022 года, без предшествующей системной противоопухолевой терапии.

3. По крайней мере одно измеримое или оцениваемое поражение согласно классификации Лугано 2014:

   Измеримое поражение: Лимфатический узел ≥1,5 см (длинная ось) × ≥1,0 см (короткая ось); экстранодальное поражение ≥1,0 см (длинная ось); если единственное измеримое поражение ранее подвергалось облучению, требуется рентгенологическое прогрессирование после лучевой терапии.

   Оцениваемое поражение: Поглощение ФДГ-ПЭТ выше, чем в печени, в лимфатических узлах или экстранодальных участках, соответствующее лимфоме.

4. Возраст ≥18 лет на момент подписания ИС.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

6. Общее состояние по шкале ECOG 0-2.

   Адекватная функция органов и костного мозга (без поддерживающей терапии в течение 14 дней):

7. Гематология: Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×10⁹/л (≥0,5×10⁹/л при вовлечении костного мозга); Тромбоциты (ТР) ≥100×10⁹/л (≥50×10⁹/л при вовлечении костного мозга); Гемоглобин (ГБ) ≥8,0 г/дл.

   Функция печени: Общий билирубин (ОБ) ≤1,5×ВГН (≤3,0×ВГН при синдроме Жильбера или вовлечении печени); Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН (≤5,0×ВГН при вовлечении печени).

   Функция почек: Сывороточный креатинин (Кр) ≤1,5×ВГН или Скорость клиренса креатинина (СКК) ≥50 мл/мин (метод Кокрофта-Голта).

   Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН; Протромбиновое время (ПВ)/Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН (если не принимаются антикоагулянты со стабильными уровнями).

   Функция щитовидной железы: Тиреотропный гормон (ТТГ), Свободный тироксин (свТ4), Свободный трийодтиронин (свТ3) в пределах ±10% от нормального диапазона (допускаются неаутоиммунные аномалии ТТГ).

8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным МУГА или эхокардиографии.
9. Разрешение острых токсических эффектов от предшествующих методов лечения до ≤1 степени (CTCAE v5.0) или исходного уровня; необратимые токсические эффекты 2 степени (например, нейропатия, алопеция) допускаются, если не ухудшаются.
10. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 7 дней до первой дозы; ЖДП и мужчины-партнёры должны использовать эффективную контрацепцию с момента подписания ИС до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Агрессивный NK-клеточный лейкоз или ENKTL в лейкемической фазе.
2. Сопутствующий гемофагоцитарный синдром.
3. Вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) или мозговых оболочек лимфомой.
4. Наличие других злокачественных новообразований в анамнезе в течение 5 лет (за исключением излеченных локализованных опухолей: например, базально-клеточный/плоскоклеточный рак кожи, рак предстательной железы/шейки матки/молочной железы in situ).

5. Предшествующая терапия:

   Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 5 лет (допускается, если >5 лет без реакции «трансплантат против хозяина»).

   Аутологичная ТГСК в течение 3 месяцев. Предшествующее применение ингибиторов JAK/STAT3. Сопутствующее применение сильных индукторов/ингибиторов CYP3A (неспособность прекратить за 1 неделю до первой дозы).

   Сопутствующее применение антагонистов витамина К, антиагрегантов или антикоагулянтов (неспособность прекратить за 1 неделю до первой дозы).

   Системные глюкокортикоиды или иммунодепрессанты в течение 14 дней (допускаются местные/глазные/ингаляционные/назальные глюкокортикоиды или кратковременные ≤7 дней для профилактики).

   Цитотоксическая химиотерапия в течение 21 дня. Системная противоопухолевая терапия (включая мАТ, иммунотерапию) в течение 4 недель. Обширное хирургическое вмешательство в течение 6 недель или лучевая терапия в течение 90 дней. Конъюгаты токсин/изотоп-антитело в течение 10 недель. Исследуемые препараты в течение 30 дней.

   Активные инфекции:

   Активный/латентный туберкулёз (положительная проба Манту с индурацией >10 мм или рентгенологические признаки).

   ВИЧ-инфекция. Активный хронический гепатит B (HBsAg-положительный с ДНК HBV >2500 копий/мл или 500 МЕ/мл) или гепатит C (РНК HCV-положительный). Носители HBV с контролируемой ДНК HBV и излеченным HCV допускаются; HBsAg-положительные пациенты требуют ежемесячного мониторинга ДНК HBV и профилактического энтекавира до 12 месяцев после противоопухолевой терапии.

6. Активные вирусные инфекции (например, опоясывающий герпес) или бактериальные инфекции, требующие внутривенного/перорального применения противомикробных препаратов в течение 30 дней (включая пневмонию).
7. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системной терапии в течение 2 лет (допускаются, если неактивны в течение 2 лет; заместительная гормональная терапия при гипотиреозе/диабете допускается).
8. Неконтролируемые сердечные заболевания: сердечная недостаточность NYHA класса >2, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 1 года, клинически значимые аритмии, требующие лечения.
9. Предшествующее интерстициальное заболевание лёгких (за исключением вызванного облучением бессимптомного заболевания).
10. Неразрешённые НЯ >1 степени (за исключением алопеции) от предшествующих методов лечения.
11. Гиперчувствительность к голидоцитинибу, пегаспаргазе, анти-PD-1 мАТ или вспомогательным веществам; анамнез гиперчувствительности ≥3 степени к мАТ или неконтролируемая аллергическая астма.
12. Рефрактерная тошнота/рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, дисфагия или предшествующая резекция кишечника, влияющая на всасывание препарата.
13. Беременные или кормящие женщины; нежелание использовать контрацепцию.
14. Психическое заболевание или неспособность дать информированное согласие.
15. Непригодность для участия в исследовании, определённая исследователем.