Phaes Ⅱ Badanie Golidocitinibu-Pegaspargazy-Przeciwciała PD-1 w pierwszej linii leczenia zaawansowanego ENKTL

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne udzielenie pisemnej świadomej zgody (ICF) i zgoda na przestrzeganie procedur badania.
2. Histopatologicznie potwierdzony ENKTL zgodnie z Klasyfikacją Nowotworów Limfoidalnych WHO z 2022 roku, bez wcześniejszego systemowego leczenia przeciwchłoniakowego.

3. Co najmniej jedna mierzalna lub ocenialna zmiana według Klasyfikacji Lugano z 2014 roku:

   Zmiana mierzalna: Węzeł chłonny ≥1,5 cm (długa oś) × ≥1,0 cm (krótka oś); zmiana pozawęzłowa ≥1,0 cm (długa oś); jeśli jedyna mierzalna zmiana była wcześniej napromieniana, wymagany jest radiologiczny postęp po radioterapii.

   Zmiana ocenialna: Wychwytywanie FDG-PET wyższe niż w wątrobie w węzłach chłonnych lub lokalizacjach pozawęzłowych, zgodne z chłoniakiem.

4. Wiek ≥18 lat w momencie podpisania ICF.
5. Szacowana długość życia ≥12 tygodni.

6. Stan sprawności ECOG 0-2.

   Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego (bez opieki wspomagającej w ciągu 14 dni):

7. Hematologia: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥0,5×10⁹/L przy zajęciu szpiku kostnego); Płytki krwi (PLT) ≥100×10⁹/L (≥50×10⁹/L przy zajęciu szpiku kostnego); Hemoglobina (HGB) ≥8,0 g/dL.

   Funkcja wątroby: Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3,0×ULN w zespole Gilberta lub zajęciu wątroby); Aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN (≤5,0×ULN przy zajęciu wątroby).

   Funkcja nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 mL/min (metoda Cockcrofta-Gaulta).

   Krzepnięcie: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN; Czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN (chyba że pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe ze stabilnym poziomem).

   Funkcja tarczycy: Hormon tyreotropowy (TSH), wolna tyroksyna (FT4), wolna trójjodotyronina (FT3) w zakresie ±10% normy (dopuszczalne nieautoimmunologiczne nieprawidłowości TSH).

8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu MUGA lub echokardiograficznym.
9. Ustąpienie ostrych toksyczności z poprzednich terapii do stopnia ≤1 (CTCAE v5.0) lub wartości wyjściowej; nieodwracalna toksyczność stopnia 2 (np. neuropatia, łysienie) jest dopuszczalna, jeśli się nie pogarsza.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką; WOCBP i partnerzy płci męskiej muszą stosować skuteczną antykoncepcję od podpisania ICF do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.

Kryteria wyłączenia:

1. Agresywna białaczka z komórek NK lub ENKTL w fazie białaczkowej.
2. Współistniejący zespół hemofagocytowy.
3. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub opon mózgowych przez chłoniaka.
4. Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat (z wyjątkiem wyleczonych guzów zlokalizowanych: np. rak podstawnokomórkowy/płaskonabłonkowy skóry, rak gruczołu krokowego/szyjki macicy/piersi in situ).

5. Wcześniejsze leczenie:

   Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 5 lat (dopuszczalne, jeśli >5 lat bez choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi).

   Autologiczne HSCT w ciągu 3 miesięcy. Wcześniejsze inhibitory JAK/STAT3. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów/inhibitorów CYP3A (niemożliwe do odstawienia na 1 tydzień przed pierwszą dawką).

   Jednoczesne stosowanie antagonistów witaminy K, leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (niemożliwe do odstawienia na 1 tydzień przed pierwszą dawką).

   Systemowe glikokortykosteroidy lub leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni (dopuszczalne miejscowe/doustne/wziewne/donosowe glikokortykosteroidy lub krótkoterminowe ≤7 dni w celach profilaktycznych).

   Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 21 dni. Systemowa terapia przeciwnowotworowa (w tym mAbs, immunoterapia) w ciągu 4 tygodni. Duża operacja w ciągu 6 tygodni lub radioterapia w ciągu 90 dni. Konjugaty toksyn/izotopów z przeciwciałami w ciągu 10 tygodni. Leki badawcze w ciągu 30 dni.

   Aktywne infekcje:

   Aktywna/utajona gruźlica (PPD dodatni z naciekiem >10 mm lub dowody radiologiczne).

   Zakażenie HIV. Aktywne przewlekłe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni z HBV DNA >2500 kopii/mL lub 500 IU/mL) lub zapalenie wątroby typu C (HCV RNA dodatni). Dopuszcza się nosicieli HBV z kontrolowanym HBV DNA i wyleczone HCV; pacjenci HBsAg-dodatni wymagają comiesięcznego monitorowania HBV DNA i profilaktycznego entekawiru do 12 miesięcy po terapii przeciwnowotworowej.

6. Aktywne infekcje wirusowe (np. półpasiec) lub bakteryjne wymagające podania dożylnego/doustnego leków przeciwdrobnoustrojowych w ciągu 30 dni (w tym zapalenie płuc).
7. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia systemowego w ciągu 2 lat (dopuszczalne, jeśli nieaktywne przez 2 lata; dopuszczalna hormonalna terapia zastępcza w niedoczynności tarczycy/cukrzycy).
8. Niekontrolowana choroba serca: niewydolność serca NYHA klasy >2, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku, klinicznie istotne zaburzenia rytmu wymagające leczenia.
9. Wcześniejsza śródmiąższowa choroba płuc (z wyjątkiem bezobjawowej choroby wywołanej napromienianiem).
10. Nierozwiązane działania niepożądane stopnia >1 (z wyjątkiem łysienia) z poprzednich terapii.
11. Nadwrażliwość na golidocitinib, pegaspargazę, przeciwciało monoklonalne anty-PD-1 lub składniki pomocnicze; wywiad nadwrażliwości stopnia ≥3 na przeciwciała monoklonalne lub niekontrolowana astma alergiczna.
12. Oporna nudności/wymioty, przewlekła choroba przewodu pokarmowego, dysfagia lub wcześniejsza resekcja jelit wpływająca na wchłanianie leku.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; niechęć do stosowania antykoncepcji.
14. Choroba psychiczna lub niezdolność do udzielenia świadomej zgody.
15. Uznanie przez badacza za nieodpowiedniego do uczestnictwa w badaniu.