Estudo Phaes Ⅱ de Golidocitinib-Pegaspargase-Anticorpo PD-1 em Primeira Linha para ENKTL Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Fornece voluntariamente consentimento informado por escrito (CIF) e concorda em cumprir os procedimentos do estudo.
2. ENKTL confirmado histopatologicamente de acordo com a Classificação da OMS de Neoplasias Linfoides de 2022, sem terapia sistémica prévia contra linfoma.

3. Pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável de acordo com a Classificação de Lugano de 2014:

   Lesão mensurável: Linfonodo ≥1,5 cm (eixo maior) × ≥1,0 cm (eixo menor); lesão extranodal ≥1,0 cm (eixo maior); se a única lesão mensurável foi previamente irradiada, é necessária progressão radiológica após radioterapia.

   Lesão avaliável: Captação de FDG-PET superior ao fígado em linfonodos ou locais extranodais, consistente com linfoma.

4. Idade ≥18 anos na assinatura do CIF.
5. Expectativa de vida estimada ≥12 semanas.

6. Estado de desempenho ECOG 0-2.

   Função adequada de órgãos e medula óssea (sem cuidados de suporte nos últimos 14 dias):

7. Hematologia: Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥1,5×10⁹/L (≥0,5×10⁹/L com envolvimento da medula óssea); Plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L (≥50×10⁹/L com envolvimento da medula óssea); Hemoglobina (HGB) ≥8,0 g/dL.

   Função hepática: Bilirrubina Total (BT) ≤1,5×LSN (≤3,0×LSN para síndrome de Gilbert ou envolvimento hepático); Alanina Aminotransferase (ALT)/Aspartato Aminotransferase (AST) ≤2,5×LSN (≤5,0×LSN para envolvimento hepático).

   Função renal: Creatinina Sérica (Cr) ≤1,5×LSN ou Taxa de Depuração da Creatinina (TDC) ≥50 mL/min (método de Cockcroft-Gault).

   Coagulação: Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤1,5×LSN; Tempo de Protrombina (TP)/Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤1,5×LSN (a menos que em anticoagulantes com níveis estáveis).

   Função tiroideia: Hormona Estimulante da Tiroide (TSH), Tiroxina Livre (FT4), Triiodotironina Livre (FT3) dentro de ±10% do intervalo normal (anomalias não autoimunes da TSH permitidas).

8. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥50% por MUGA ou ecocardiograma.
9. Resolução de toxicidades agudas de terapias anteriores para ≤Grau 1 (CTCAE v5.0) ou linha de base; toxicidades irreversíveis de Grau 2 (ex., neuropatia, alopecia) são permitidas se não estiverem a piorar.
10. Mulheres com Potencial de Gravidez (MCPG) devem ter teste de gravidez sérico negativo nos últimos 7 dias antes da primeira dose; MCPG e parceiros masculinos devem usar contraceção eficaz desde a assinatura do CIF até 6 meses após a última dose do fármaco do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Leucemia agressiva de células NK ou ENKTL em fase leucémica.
2. Síndrome hemofagocítica concomitante.
3. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) ou meninges pelo linfoma.
4. Histórico de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos (exceto tumores localizados curados: ex., cancro de pele basocelular/espinocelular, cancro da próstata/colo do útero/mama in situ).

5. Terapia prévia:

   Transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico (TCEH) nos últimos 5 anos (permitido se >5 anos sem doença do enxerto contra hospedeiro).

   TCEH autólogo nos últimos 3 meses. Inibidores prévios de JAK/STAT3. Uso concomitante de indutores/inibidores fortes de CYP3A (incapaz de descontinuar 1 semana antes da primeira dose).

   Uso concomitante de antagonistas da vitamina K, agentes antiplaquetários ou anticoagulantes (incapaz de descontinuar 1 semana antes da primeira dose).

   Glucocorticoides sistémicos ou imunossupressores nos últimos 14 dias (glucocorticoides locais/oculares/inalados/nasais ou curto prazo ≤7 dias para profilaxia permitidos).

   Quimioterapia citotóxica nos últimos 21 dias. Terapia anti-tumoral sistémica (incluindo mAbs, imunoterapia) nas últimas 4 semanas. Cirurgia maior nas últimas 6 semanas ou radioterapia nos últimos 90 dias. Conjugados toxina/anticorpo-isótopo nas últimas 10 semanas. Fármacos experimentais nos últimos 30 dias.

   Infecções ativas:

   Tuberculose ativa/latente (PPD positivo com induração >10 mm ou evidência radiológica).

   Infecção por VIH. Hepatite B crónica ativa (HBsAg positivo com DNA do VHB >2500 cópias/mL ou 500 UI/mL) ou hepatite C (RNA do VHC positivo). Portadores de VHB com DNA do VHB controlado e VHC curado são permitidos; pacientes HBsAg-positivos requerem monitorização mensal do DNA do VHB e entecavir profilático até 12 meses após terapia anti-tumoral.

6. Infecções virais ativas (ex., herpes zoster) ou infeções bacterianas que requerem antimicrobianos IV/orais nos últimos 30 dias (incluindo pneumonia).
7. Doenças autoimunes ativas que requerem terapia sistémica nos últimos 2 anos (permitidas se inativas há 2 anos; terapia de substituição hormonal para hipotiroidismo/diabetes é permitida).
8. Doença cardíaca não controlada: insuficiência cardíaca NYHA Classe >2, angina instável, enfarte do miocárdio nos últimos 1 ano, arritmias clinicamente significativas que requerem tratamento.
9. Doença pulmonar intersticial prévia (exceto doença assintomática induzida por radiação).
10. Eventos adversos (EA) não resolvidos de Grau >1 (exceto alopecia) de terapias anteriores.
11. Hipersensibilidade ao golidocitinib, pegaspargase, mAb anti-PD-1 ou excipientes; histórico de hipersensibilidade de Grau ≥3 a mAbs ou asma alérgica não controlada.
12. Náuseas/vómitos refratários, doença gastrointestinal crónica, disfagia ou ressecção intestinal prévia que afete a absorção do fármaco.
13. Mulheres grávidas ou a amamentar; indisponibilidade para usar contraceção.
14. Doença psiquiátrica ou incapacidade de fornecer consentimento informado.
15. Inadequação determinada pelo investigador para participação no estudo.