Estudio Phaes Ⅱ de Golidocitinib-Pegaspargasa-Anticuerpo PD-1 en Primera Línea para ENKTL Avanzado

Criterios de inclusión:

1. Proporciona voluntariamente el consentimiento informado por escrito (ICF) y acepta cumplir con los procedimientos del estudio.
2. Confirmación histopatológica de ENKTL según la Clasificación de la OMS 2022 de Neoplasias Linfoides, sin tratamiento sistémico previo contra el linfoma.

3. Al menos una lesión medible o evaluable según la Clasificación de Lugano 2014:

   Lesión medible: Ganglio linfático ≥1,5 cm (eje largo) × ≥1,0 cm (eje corto); lesión extranodal ≥1,0 cm (eje largo); si la única lesión medible fue previamente irradiada, se requiere progresión radiológica tras la radioterapia.

   Lesión evaluable: Captación de FDG-PET superior al hígado en ganglios linfáticos o sitios extranodales, compatible con linfoma.

4. Edad ≥18 años en el momento de firmar el ICF.
5. Expectativa de vida estimada ≥12 semanas.

6. Estado funcional ECOG 0-2.

   Función orgánica y de médula ósea adecuada (sin cuidados de soporte en los últimos 14 días):

7. Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥0,5×10⁹/L con afectación medular); Plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L (≥50×10⁹/L con afectación medular); Hemoglobina (HGB) ≥8,0 g/dL.

   Función hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×LSN (≤3,0×LSN para síndrome de Gilbert o afectación hepática); Alanina aminotransferasa (ALT)/Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×LSN (≤5,0×LSN para afectación hepática).

   Función renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×LSN o Tasa de depuración de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (método de Cockcroft-Gault).

   Coagulación: Relación normalizada internacional (INR) ≤1,5×LSN; Tiempo de protrombina (PT)/Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1,5×LSN (excepto si está en anticoagulantes con niveles estables).

   Función tiroidea: Hormona estimulante del tiroides (TSH), Tiroxina libre (FT4), Triyodotironina libre (FT3) dentro de ±10% del rango normal (se permiten anomalías no autoinmunes de TSH).

8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥50% mediante MUGA o ecocardiograma.
9. Resolución de toxicidades agudas de terapias previas a ≤Grado 1 (CTCAE v5.0) o línea base; se permiten toxicidades irreversibles de Grado 2 (p. ej., neuropatía, alopecia) si no empeoran.
10. Mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener prueba de embarazo en suero negativa en los últimos 7 días antes de la primera dosis; WOCBP y sus parejas masculinas deben usar anticoncepción efectiva desde la firma del ICF hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Leucemia aguda de células NK o ENKTL en fase leucémica.
2. Síndrome hemofagocítico concurrente.
3. Afectación del sistema nervioso central (SNC) o meninges por linfoma.
4. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años (excepto tumores localizados curados: p. ej., cáncer de piel basocelular/escamoso, cáncer de próstata/cérvix/mama in situ).

5. Terapia previa:

   Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) en los últimos 5 años (permitido si >5 años sin enfermedad de injerto contra huésped).

   HSCT autólogo en los últimos 3 meses. Inhibidores previos de JAK/STAT3. Uso concurrente de inductores/inhibidores potentes de CYP3A (incapacidad para suspender 1 semana antes de la primera dosis).

   Uso concurrente de antagonistas de la vitamina K, agentes antiplaquetarios o anticoagulantes (incapacidad para suspender 1 semana antes de la primera dosis).

   Glucocorticoides sistémicos o inmunosupresores en los últimos 14 días (se permiten glucocorticoides locales/oculares/inhalados/nasales o de corta duración ≤7 días para profilaxis).

   Quimioterapia citotóxica en los últimos 21 días. Terapia antitumoral sistémica (incluyendo mAbs, inmunoterapia) en las últimas 4 semanas. Cirugía mayor en las últimas 6 semanas o radioterapia en los últimos 90 días. Conjugados toxina/anticuerpo-isótopo en las últimas 10 semanas. Fármacos en investigación en los últimos 30 días.

   Infecciones activas:

   Tuberculosis activa/latente (PPD positivo con induración >10 mm o evidencia radiológica).

   Infección por VIH. Hepatitis B crónica activa (HBsAg positivo con ADN del VHB >2500 copias/mL o 500 UI/mL) o hepatitis C (ARN del VHC positivo). Se permiten portadores de VHB con ADN del VHB controlado y VHC curado; pacientes HBsAg-positivos requieren monitorización mensual de ADN del VHB y entecavir profiláctico hasta 12 meses después de la terapia antitumoral.

6. Infecciones virales activas (p. ej., herpes zóster) o infecciones bacterianas que requieran antimicrobianos IV/orales en los últimos 30 días (incluyendo neumonía).
7. Enfermedades autoinmunes activas que requieran terapia sistémica en los últimos 2 años (permitido si inactivas durante 2 años; se permite terapia de reemplazo hormonal para hipotiroidismo/diabetes).
8. Enfermedad cardíaca no controlada: Insuficiencia cardíaca NYHA Clase >2, angina inestable, infarto de miocardio en el último año, arritmias clínicamente significativas que requieran tratamiento.
9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (excepto enfermedad asintomática inducida por radiación).
10. Eventos adversos (EA) de Grado >1 no resueltos (excepto alopecia) de terapias previas.
11. Hipersensibilidad a golidocitinib, pegaspargasa, anti-PD-1 mAb o excipientes; antecedentes de hipersensibilidad de Grado ≥3 a mAbs o asma alérgica no controlada.
12. Náuseas/vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, disfagia o resección intestinal previa que afecte la absorción del fármaco.
13. Mujeres embarazadas o lactantes; no dispuestas a usar anticoncepción.
14. Enfermedad psiquiátrica o incapacidad para proporcionar consentimiento informado.
15. Determinación del investigador de inadecuación para la participación en el estudio.