Phaes Ⅱ-Studie von Golidocitinib-Pegaspargase-PD-1-Antikörper als Erstlinientherapie für fortgeschrittenes ENKTL

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Abgabe einer schriftlichen Einverständniserklärung (ICF) und Zustimmung zur Einhaltung der Studienverfahren.
2. Histopathologisch bestätigtes ENKTL gemäß der WHO-Klassifikation lymphatischer Neoplasien 2022, ohne vorherige systemische Anti-Lymphom-Therapie.

3. Mindestens eine messbare oder bewertbare Läsion gemäß Lugano-Klassifikation 2014:

   Messbare Läsion: Lymphknoten ≥1,5 cm (lange Achse) × ≥1,0 cm (kurze Achse); extranodale Läsion ≥1,0 cm (lange Achse); falls die einzige messbare Läsion zuvor bestrahlt wurde, ist ein radiologisches Fortschreiten nach Strahlentherapie erforderlich.

   Bewertbare Läsion: FDG-PET-Aufnahme höher als in der Leber in Lymphknoten oder extranodalen Bereichen, konsistent mit Lymphom.

4. Alter ≥18 Jahre bei Unterzeichnung der ICF.
5. Geschätzte Lebenserwartung ≥12 Wochen.

6. ECOG-Leistungsstatus 0-2.

   Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion (ohne unterstützende Maßnahmen innerhalb von 14 Tagen):

7. Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L (≥0,5×10⁹/L bei Knochenmarkbeteiligung); Thrombozyten (PLT) ≥100×10⁹/L (≥50×10⁹/L bei Knochenmarkbeteiligung); Hämoglobin (HGB) ≥8,0 g/dL.

   Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3,0×ULN bei Gilbert-Syndrom oder Leberbeteiligung); Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (≤5,0×ULN bei Leberbeteiligung).

   Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault-Methode).

   Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN; Prothrombinzeit (PT)/Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN (außer bei Antikoagulanzien mit stabilen Werten).

   Schilddrüsenfunktion: Thyroid-stimulierendes Hormon (TSH), Freies Thyroxin (FT4), Freies Triiodthyronin (FT3) innerhalb ±10% des Normalbereichs (nicht-autoimmune TSH-Anomalien erlaubt).

8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% mittels MUGA oder Echokardiogramm.
9. Abklingen akuter Toxizitäten vorheriger Therapien auf ≤Grad 1 (CTCAE v5.0) oder Ausgangswert; irreversible Grad-2-Toxizitäten (z.B. Neuropathie, Alopezie) sind erlaubt, wenn sie sich nicht verschlechtern.
10. Frauen mit gebärfähigem Potenzial (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; WOCBP und männliche Partner müssen von der ICF-Unterzeichnung bis 6 Monate nach der letzten Studienmedikamentendosis wirksame Verhütungsmittel verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Aggressives NK-Zell-Leukämie oder ENKTL in leukämischer Phase.
2. Gleichzeitiges hämophagozytisches Syndrom.
3. Zentralnervensystem- (ZNS) oder Meningen-Beteiligung durch Lymphom.
4. Anamnese anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren (außer geheilter lokalisierter Tumoren: z.B. Basal-/Plattenepithel-Hautkrebs, in-situ-Prostata-/Zervix-/Brustkrebs).

5. Vorherige Therapie:

   Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 5 Jahren (erlaubt, wenn >5 Jahre ohne Graft-versus-Host-Erkrankung).

   Autologe HSCT innerhalb von 3 Monaten. Vorherige JAK/STAT3-Inhibitoren. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren/Inhibitoren (nicht absetzbar 1 Woche vor erster Dosis).

   Gleichzeitige Vitamin-K-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien (nicht absetzbar 1 Woche vor erster Dosis).

   Systemische Glukokortikoide oder Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen (lokale/okuläre/inhalative/nasale Glukokortikoide oder kurzfristige ≤7 Tage zur Prophylaxe erlaubt).

   Zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 21 Tagen. Systemische Antitumortherapie (einschließlich mAbs, Immuntherapie) innerhalb von 4 Wochen. Große Operation innerhalb von 6 Wochen oder Strahlentherapie innerhalb von 90 Tagen. Toxin-/Isotop-Antikörper-Konjugate innerhalb von 10 Wochen. Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen.

   Aktive Infektionen:

   Aktive/latente Tuberkulose (PPD-positiv mit Induration >10 mm oder radiologischer Nachweis).

   HIV-Infektion. Aktive chronische Hepatitis B (HBsAg-positiv mit HBV-DNA >2500 Kopien/mL oder 500 IE/mL) oder Hepatitis C (HCV-RNA-positiv). HBV-Träger mit kontrollierter HBV-DNA und ausgeheilte HCV sind erlaubt; HBsAg-positive Patienten benötigen monatliche HBV-DNA-Überwachung und prophylaktisches Entecavir bis 12 Monate nach Antitumortherapie.

6. Aktive Virusinfektionen (z.B. Herpes zoster) oder bakterielle Infektionen, die innerhalb von 30 Tagen IV/orale antimikrobielle Mittel erfordern (einschließlich Pneumonie).
7. Aktive Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren systemische Therapie erfordern (erlaubt, wenn 2 Jahre inaktiv; Hormonersatztherapie bei Hypothyreose/Diabetes ist erlaubt).
8. Unkontrollierte Herzerkrankung: NYHA-Klasse >2 Herzinsuffizienz, instabile Angina, Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr, klinisch signifikante Arrhythmien, die eine Behandlung erfordern.
9. Vorherige interstitielle Lungenerkrankung (außer strahleninduzierte asymptomatische Erkrankung).
10. Unaufgelöste Grad->1-Nebenwirkungen (außer Alopezie) von vorherigen Therapien.
11. Überempfindlichkeit gegen Golidocitinib, Pegaspargase, Anti-PD-1-mAb oder Hilfsstoffe; Anamnese von Grad-≥3-Überempfindlichkeit gegen mAbs oder unkontrolliertes allergisches Asthma.
12. Therapierefraktäre Übelkeit/Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung, Dysphagie oder vorherige Darmresektion, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt.
13. Schwangere oder stillende Frauen; Unwilligkeit, Verhütungsmittel zu verwenden.
14. Psychische Erkrankung oder Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung zu geben.
15. Vom Prüfer festgestellte Ungeeignetheit für die Studienteilnahme.