Kliininen tutkimus iparomlimabista ja tuvonralimabista yhdistettynä SOX-hoitoon heterogeenisen sädehoidon jälkeen ensimmäisen linjan hoidona leikkaamattomalle paikallisesti edenneelle tai etäpesäkkeiselle HER2-negatiiviselle mahasyöpälle tai mahalaukun ja ruokatorjun liitoksen adenokarsinoomalle

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä 18–75 vuotta, mies tai nainen.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu mahalaukun tai mahalaukun-ruokatorven liitoksen adenokarsinooman diagnoosi.
• Potilaat, joilla ei ole aiempaa systeemistä hoitoa paikallisesti edenneelle tai metastatoituneelle mahalaukun tai mahalaukun-ruokatorven liitoksen adenokarsinoomalle. Potilaille, jotka ovat saaneet neoadjuvanttia tai adjuvanttia kemoterapiaa tai kemoradiotaapia parantavalla tarkoituksella, viimeisen hoidon ja taudin etenemisen välin on oltava vähintään 6 kuukautta.
• HER-2 negatiivinen (IHC 1+ tai IHC 2+/FISH-negatiivinen).
• Säteilyhoidolle soveltuvien kasvainleisioiden läsnäolo.
• Ei odotettavissa olevaa tarvetta kasvaimen resektiolle tutkimushoidon aikana.
• ECOG suorituskykyluokka 0–1.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leisio RECIST v1.1:n mukaan. Leisioita, jotka ovat saaneet aiempaa sädehoitoa, ei voida valita kohdeleisioiksi, paitsi jos ne ovat ainoita mitattavissa olevia leisioita ja osoittavat selkeää etenemistä kuvantamisessa, jolloin niitä voidaan pitää kohdeleisioina.
• Odotettu kokonaiseloonjääminen ≥ 3 kuukautta.
• Riittävä pääelinten toiminta.

Poissulkemiskriteerit:

• Muu histologinen komponentti, jonka on vahvistanut histopatologia tai sytologia, kuten levyepiteelikarsinooma, erilaistumaton karsinooma, neuroendokriininen karsinooma jne.
• Aiempi hoito minkä tahansa kasvainimmunoterapian kanssa, mukaan lukien immuunipistetarkastusestäjä (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4-vasta-aineet), immuunipistetarkastusagonisti (esim. ICOS-, CD40-, CD137-, GITR-, OX40-vasta-aineet) tai immuunisoluhoidot (esim. CAR-T-solut).
• Palliatiivinen paikallishoito ei-kohdeleisioille 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta; tai systeeminen epäspesifinen immunomodulaatiohoito (esim. interleukiini, interferoni, tymosiini) 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
• Kliinisesti merkitsevä pleura-, perikardi- tai askitesnesteen kertymä, joka vaatii useaa poistoa (≥ 1 kerta kuukaudessa).
• Tunnettu aktiivinen tai hoitamaton aivometastaasi, aivokalvometastaasi, selkäydinpuristus tai leptomeningeaalinen tauti. Potilaat, joilla on mitattavissa olevia leisioita keskushermoston ulkopuolella, voivat olla kelvollisia, jos: he ovat oireettomia hoidon jälkeen, radiologisesti vakaat vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoitoa (ei uusia tai kasvavia aivometastaaseja), ja ovat lopettaneet systeemiset kortikosteroidit ja kouristuslääkkeet vähintään 2 viikkoa sitten.
• Ruokatorven tai suoliston perforaatio, ruoansulatuskanavan fisteli tai vatsaontelon absessi 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta.
• Kliinisesti merkitsevä verenvuoto tai selkeä verenvuototaipumus 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta, kuten ruoansulatuskanavan verenvuoto, verenvuotoinen mahahaava tai angiitti, pois lukien oireeton positiivinen ulosten verikokeen tulos.
• Arteriaalinen tai venöösinen tromboembolia 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien aivoverenkierron häiriö (ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohemorragia, aivoinfarkti), syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia jne. Pinnallinen laskimotromboosi on sallittu.
• Kliinisesti aktiivinen hemoptysi tai aktiivinen divertikuliitti.
• Suuri leikkaus muusta syystä kuin mahasyövän diagnosointi 28 päivää ennen ensimmäistä annosta, tai odotettavissa oleva suuri leikkaus tutkimusjakson aikana.
• Vakava infektio (CTCAE-aste > 2) 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, kuten vakava keuhkokuume, bakteeriemia, infektioon liittyvät komplikaatiot, jotka vaativat sairaalahoitoa; aktiivista keuhkokuumeen merkkejä peruslinjan röntgenkuvissa; tai infektion merkit/oireet tai suun/käytettävien antibioottien hoito 14 päivää ennen ensimmäistä annosta, pois lukien profylaktiset antibiootit.
• Mikä tahansa aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: interstisiaalinen keuhkosairaus, koliitti, hepatiitti, hypofysiitti, angiitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta. Kilpirauhasen vajaatoiminta voi olla sallittu, jos se on kontrolloitu hormonikorvaushoidolla. Potilaat, joilla on täysin parantunut psoriasis tai lapsuusiän astma/allergiat, jotka eivät vaadi toimenpiteitä aikuisiässä, voidaan sisällyttää; potilaat, jotka vaativat lääkinnällistä interventiota bronkodilataattoreilla, suljetaan pois.
• Immuunipuutoksen historia, mukaan lukien positiivinen HIV-testi, muut hankitut tai synnynnäiset immuunipuutosairaudet, elinsiirto tai allogeeninen luuydinsiirto.

• Hallitsematon sydäntilanne, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

  1. NYHA-luokka ≥ II sydämen vajaatoiminta;
  2. epävakaa angina pectoris;
  3. sydäninfarkti 1 vuoden sisällä;
  4. kliinisesti merkitsevä eteis- tai kammiokajo, joka on hallitsematon tai huonosti kontrolloitu huolimatta interventiosta;
  5. QTc > 450 ms (mies); QTc > 470 ms (nainen).
• Aktiivinen tuberkuloosi, jonka on vahvistanut lääkinnällinen historia tai CT-kuvaus, aktiivinen tuberkuloosi 1 vuoden sisällä seulonnasta, tai aktiivisen tuberkuloosin historia > 1 vuosi ilman standardihoidosta.
• Aktiivinen hepatiitti: HBsAg-positiivinen HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL; HCV-vasta-ainepositiivinen HCV-viruskuorma normaalin ylärajan yläpuolella.
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 5 vuoden sisällä ensimmäisestä annoksesta, paitsi kasvaimet, joilla on matala metastasointi- tai kuolemanriski (5-vuotiseloonjääminen > 90%), kuten riittävästi hoidettu basalioomasolu- tai levyepiteelikarsinooma iholla tai kohdunkaulan in situ -karsinooma.
• Elävän heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta. Jos potilas otetaan mukaan, hän ei saa saada eläviä rokotteita tutkimuksen aikana tai 120 päivän sisällä iparomlimabin ja tuvonralimabin viimeisestä annoksesta.
• Tunnettu yliherkkyys tai sietämättömyys mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen ja/tai niiden ainesosiin.
• Aiemman kasvainhoidon aiheuttama myrkyllisyys, joka ei ole palautunut NCI-CTCAE v5.0 asteen 0 tai 1 tasolle tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määritellylle tasolle, lukuun ottamatta kaljuuntumista tai pigmentaatiota.
• Raskaana oleva tai imettävä nainen.
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos se on havainnointi, ei-interventiotutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso.
• Mikä tahansa muu tutkijan arvioima tilanne, joka voi johtaa ennenaikaiseen poistumiseen tutkimuksesta, mukaan lukien muut vakavat sairaudet (mukaan lukien mielenterveyden häiriöt), jotka vaativat samanaikaista hoitoa, alkoholismi, huumeiden väärinkäyttö, perhe- tai sosiaaliset tekijät, jotka voivat vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tai yhteistyökykyyn.