Een klinische studie van Iparomlimab en Tuvonralimab gecombineerd met SOX na heterogene radiotherapie als eerstelijnsbehandeling voor niet-resectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-negatief maag- of gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18-75 jaar, mannelijk of vrouwelijk.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van maag- of gastro-oesofageale junctie adenocarcinoom.
• Patiënten zonder eerdere systemische therapie voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd maag- of gastro-oesofageale junctie adenocarcinoom. Voor patiënten die neoadjuvante of adjuvante chemotherapie of chemoradiotherapie met curatieve intentie hebben ontvangen, moet het interval tussen de laatste behandeling en ziekteprogressie minimaal 6 maanden zijn.
• HER-2 negatief (IHC 1+ of IHC 2+/FISH-negatief).
• Aanwezigheid van bestralingsgeschikte tumorlaesies.
• Geen verwachte behoefte aan tumorresectie tijdens de studietermijn.
• ECOG-prestatiestatus 0-1.
• Minstens één meetbare laesie volgens RECIST v1.1. Laesies die eerder radiotherapie hebben ontvangen, kunnen niet worden geselecteerd als doelwitlaesies, tenzij dit de enige meetbare laesies zijn en duidelijke progressie tonen op beeldvorming, in welk geval ze als doelwitlaesies kunnen worden beschouwd.
• Verwachte totale overleving ≥ 3 maanden.
• Voldoende functie van belangrijke organen.

Exclusiecriteria:

• Aanwezigheid van andere histologische componenten bevestigd door histopathologie of cytologie, zoals plaveiselcelcarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, neuro-endocrien carcinoom, etc.
• Eerdere behandeling met enige tumorimmunotherapie, inclusief immuuncontrolepuntremmers (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antilichamen), immuuncontrolepuntagonisten (bijv. antilichamen gericht op ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), of immuunceltherapie (bijv. CAR-T-cellen).
• Palliatieve lokale therapie voor niet-doelwitlaesies binnen 2 weken voor de eerste dosis; of systemische niet-specifieke immunomodulerende therapie (bijv. interleukine, interferon, thymosine) binnen 2 weken voor de eerste dosis.
• Klinisch significante pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die frequente drainage vereisen (≥ 1 keer per maand).
• Bekende actieve of onbehandelde hersenmetastase, meningeale metastase, ruggemergcompressie of leptomeningeale ziekte. Patiënten met meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel kunnen in aanmerking komen als: ze asymptomatisch zijn na behandeling, radiologisch stabiel gedurende minimaal 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling (geen nieuwe of vergrotende hersenmetastasen), en systemische corticosteroïden en anticonvulsiva gedurende minimaal 2 weken hebben gestaakt.
• Maag-darmperforatie, maag-darmfistel of intra-abdominal abces binnen 6 maanden voor de eerste dosis.
• Klinisch significante bloeding of duidelijke bloedingneiging binnen 6 maanden voor de eerste dosis, zoals maag-darmbloeding, hemorragische maagzweer of vasculitis, exclusief asymptomatische positieve fecale occult bloed.
• Arteriële of veneuze trombo-embolie binnen 6 maanden voor de eerste dosis, inclusief cerebrovasculair accident (transiënte ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose, longembolie, etc. Oppervlakkige veneuze trombose is toegestaan.
• Klinisch actieve hemoptoë of actieve diverticulitis.
• Grote chirurgie anders dan voor maagkanker diagnose binnen 28 dagen voor de eerste dosis, of verwachte grote chirurgie tijdens de studieperiode.
• Ernstige infectie (CTCAE graad > 2) binnen 4 weken voor de eerste dosis, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, infectieuze complicaties die ziekenhuisopname vereisen; actieve longontsteking op baseline thoraxbeeldvorming; of tekenen/symptomen van infectie of orale/intraveneuze antibioticatherapie binnen 14 dagen voor de eerste dosis, exclusief profylactische antibiotica.
• Enige actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot: interstitiële longziekte, colitis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie. Hypothyreoïdie kan worden toegestaan indien gecontroleerd door hormoonvervanging. Patiënten met volledig opgeloste psoriasis of kindertijd astma/allergieën die geen interventie vereisen in volwassenheid kunnen worden geïncludeerd; patiënten die medische interventie met bronchusverwijders vereisen zijn uitgesloten.
• Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief positieve HIV-test, andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie.

• Ongecontroleerde cardiale aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. NYHA klasse ≥ II hartfalen;
  2. instabiele angina pectoris;
  3. myocardinfarct binnen 1 jaar;
  4. klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie ongecontroleerd of slecht gecontroleerd ondanks interventie;
  5. QTc > 450 ms (mannelijk); QTc > 470 ms (vrouwelijk).
• Actieve tuberculose bevestigd door medische geschiedenis of CT-scan, actieve tuberculose binnen 1 jaar voor screening, of voorgeschiedenis van actieve tuberculose > 1 jaar zonder standaardbehandeling.
• Actieve hepatitis: HBsAg positief met HBV DNA ≥ 2000 IU/mL; HCV antilichaam positief met HCV virale belasting boven de bovengrens van normaal.
• Diagnose van een andere maligniteit binnen 5 jaar voor de eerste dosis, behalve maligniteiten met laag risico op metastase of overlijden (5-jaarsoverleving > 90%), zoals adequaat behandelde basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
• Toediening van levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voor de eerste dosis. Indien ingesloten, mogen patiënten tijdens de studie of binnen 120 dagen na de laatste dosis iparomlimab en tuvonralimab geen levende vaccins ontvangen.
• Bekende overgevoeligheid of intolerantie voor enig(e) studiegeneesmiddel(en) en/of hun componenten.
• Toxiciteit van eerdere antitumorbehandeling die niet is opgelost tot NCI-CTCAE v5.0 graad 0 of 1, of tot het niveau gespecificeerd in de inclusie/exclusiecriteria, behalve alopecia of pigmentatie.
• Zwangere of lacterende vrouw.
• Deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele, niet-interventionele studie of de follow-upperiode van een interventionele studie is.
• Enige andere omstandigheden beoordeeld door de onderzoeker die kunnen leiden tot vroegtijdige beëindiging van de studie, inclusief andere ernstige ziekten (inclusief psychiatrische aandoeningen) die gelijktijdige behandeling vereisen, alcoholisme, drugsverslaving, familiale of sociale factoren die de veiligheid of therapietrouw van de patiënt kunnen beïnvloeden.