Um Estudo Clínico de Iparomlimab e Tuvonralimab Combinados com SOX Após Radioterapia Heterogénea como Tratamento de Primeira Linha para Adenocarcinoma Gástrico ou da Junção Gastroesofágica HER2-negativo, Localmente Avançado Irressecável ou Metastático

Critérios de Inclusão:

• Idade 18-75 anos, masculino ou feminino.
• Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica.
• Doentes sem terapia sistémica prévia para adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático. Para doentes que receberam quimioterapia ou quimiorradioterapia neoadjuvante ou adjuvante com intenção curativa, o intervalo desde o último tratamento até à progressão da doença deve ser de pelo menos 6 meses.
• HER-2 negativo (IHC 1+ ou IHC 2+/FISH-negativo).
• Presença de lesões tumorais elegíveis para radioterapia.
• Nenhuma necessidade antecipada de ressecção tumoral durante o período de tratamento do estudo.
• Estado de desempenho ECOG 0-1.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1. Lesões que receberam radioterapia prévia não podem ser selecionadas como lesões-alvo, a menos que sejam as únicas lesões mensuráveis e mostrem progressão inequívoca na imagem, caso em que podem ser consideradas como lesões-alvo.
• Sobrevivência global esperada ≥ 3 meses.
• Função adequada dos órgãos principais.

Critérios de Exclusão:

• Presença de outros componentes histológicos confirmados por histopatologia ou citologia, como carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado, carcinoma neuroendócrino, etc.
• Tratamento prévio com qualquer imunoterapia tumoral, incluindo inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), agonistas de checkpoint imunológico (por exemplo, anticorpos direcionados a ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) ou terapia com células imunes (por exemplo, células CAR-T).
• Terapia local paliativa para lesões não-alvo dentro de 2 semanas antes da primeira dose; ou terapia imunomodulatória sistémica não específica (por exemplo, interleucina, interferão, timosina) dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
• Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite clinicamente significativos que requerem drenagem frequente (≥ 1 vez por mês).
• Metástase cerebral ativa ou não tratada conhecida, metástase meníngea, compressão da medula espinhal ou doença leptomeníngea. Doentes com lesões mensuráveis fora do sistema nervoso central podem ser elegíveis se: estiverem assintomáticos após tratamento, radiologicamente estáveis durante pelo menos 4 semanas antes do tratamento do estudo (sem novas metástases cerebrais ou em aumento), e tiverem interrompido corticosteroides sistémicos e anticonvulsivantes durante pelo menos 2 semanas.
• Perfuração gastrointestinal, fístula gastrointestinal ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.
• Sangramento clinicamente significativo ou diáteses hemorrágica definida dentro de 6 meses antes da primeira dose, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica ou vasculite, excluindo sangue oculto nas fezes positivo assintomático.
• Tromboembolismo arterial ou venoso dentro de 6 meses antes da primeira dose, incluindo acidente vascular cerebral (ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), trombose venosa profunda, embolia pulmonar, etc. Trombose venosa superficial é permitida.
• Hemoptises clinicamente ativas ou diverticulite ativa.
• Cirurgia maior além do diagnóstico de cancro gástrico dentro de 28 dias antes da primeira dose, ou cirurgia maior antecipada durante o período do estudo.
• Infeção grave (grau CTCAE > 2) dentro de 4 semanas antes da primeira dose, como pneumonia grave, bacteriemia, complicações infecciosas que requerem hospitalização; inflamação pulmonar ativa na imagem torácica basal; ou sinais/sintomas de infeção ou terapia antibiótica oral/intravenosa dentro de 14 dias antes da primeira dose, excluindo antibióticos profiláticos.
• Qualquer doença autoimune ativa ou história de, incluindo mas não limitada a: doença pulmonar intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo. Hipotireoidismo pode ser permitido se controlado por reposição hormonal. Doentes com psoríase completamente resolvida ou asma infantil/alergias que não requerem intervenção na idade adulta podem ser incluídos; aqueles que requerem intervenção médica com broncodilatadores são excluídos.
• História de imunodeficiência, incluindo teste VIH positivo, outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congénita, transplante de órgãos ou transplante de medula óssea alogénico.

• Condições cardíacas não controladas, incluindo mas não limitadas a:

  1. Insuficiência cardíaca classe NYHA ≥ II;
  2. angina instável;
  3. enfarte do miocárdio dentro de 1 ano;
  4. arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa não controlada ou mal controlada apesar da intervenção;
  5. QTc > 450 ms (masculino); QTc > 470 ms (feminino).
• Tuberculose ativa confirmada por história clínica ou tomografia computadorizada, tuberculose ativa dentro de 1 ano antes do rastreio, ou história de tuberculose ativa > 1 ano sem tratamento padrão.
• Hepatite ativa: HBsAg positivo com ADN do VHB ≥ 2000 UI/mL; anticorpo VHC positivo com carga viral do VHC acima do limite superior do normal.
• Diagnóstico de outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto malignidades com baixo risco de metástase ou morte (sobrevivência a 5 anos > 90%), como carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele adequadamente tratados, ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Administração de vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Se inscritos, os doentes não devem receber vacinas vivas durante o estudo ou dentro de 120 dias após a última dose de iparomlimab e tuvonralimab.
• Hipersensibilidade ou intolerância conhecida a qualquer medicamento(s) do estudo e/ou seus componentes.
• Toxicidade de terapia anti-tumoral prévia que não tenha resolvido para grau 0 ou 1 do NCI-CTCAE v5.0, ou para o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão, exceto alopecia ou pigmentação.
• Mulher grávida ou a amamentar.
• Participação em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo observacional, não intervencionista ou o período de seguimento de um estudo intervencionista.
• Qualquer outra condição julgada pelo investigador que possa resultar em descontinuação prematura do estudo, incluindo outras doenças graves (incluindo distúrbios psiquiátricos) que requerem tratamento concomitante, alcoolismo, abuso de drogas, fatores familiares ou sociais que possam afetar a segurança ou adesão do doente.