Klinická studie kombinace iparomlimabu a tuvonralimabu s režimem SOX po heterogenní radioterapii jako léčby první linie u neresekabilního lokálně pokročilého nebo metastatického HER2-negativního adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce

Kritéria zařazení:

• Věk 18–75 let, mužské nebo ženské pohlaví.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageálního spojení.
• Pacienti bez předchozí systémové léčby lokálně pokročilého nebo metastatického adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageálního spojení. U pacientů, kteří podstoupili neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii nebo chemoradioterapii s léčebným záměrem, musí být interval od poslední léčby do progrese onemocnění alespoň 6 měsíců.
• HER-2 negativní (IHC 1+ nebo IHC 2+/FISH-negativní).
• Přítomnost nádorových lézí vhodných pro radioterapii.
• Žádná předpokládaná potřeba resekce nádoru během léčebného období studie.
• ECOG výkonnostní stav 0–1.
• Alespoň jedna měřitelná léze dle RECIST v1.1. Léze, které byly dříve ozářeny, nelze vybrat jako cílové léze, pokud nejsou jedinými měřitelnými lézemi a nevykazují jednoznačnou progresi na zobrazovacích vyšetřeních, v takovém případě mohou být považovány za cílové léze.
• Předpokládaná celková doba přežití ≥ 3 měsíců.
• Dostatečná funkce hlavních orgánů.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost jiných histologických komponent potvrzených histopatologií nebo cytologií, jako je karcinom dlaždicových buněk, nediferencovaný karcinom, neuroendokrinní karcinom atd.
• Předchozí léčba jakoukoli nádorovou imunoterapií, včetně inhibitorů imunitních kontrolních bodů (např. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 protilátky), agonistů imunitních kontrolních bodů (např. protilátky cílené na ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) nebo buněčné imunoterapie (např. CAR-T buňky).
• Paliativní lokální léčba necílových lézí do 2 týdnů před první dávkou; nebo systémová nespecifická imunomodulační léčba (např. interleukin, interferon, thymosin) do 2 týdnů před první dávkou.
• Klinicky významný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující častou drenáž (≥ 1krát měsíčně).
• Známé aktivní nebo neléčené metastázy do mozku, metastázy do mozkových plen, komprese míchy nebo leptomeningeální onemocnění. Pacienti s měřitelnými lézemi mimo centrální nervový systém mohou být způsobilí, pokud: jsou po léčbě asymptomatičtí, jsou radiologicky stabilní alespoň 4 týdny před léčbou ve studii (žádné nové nebo zvětšující se mozkové metastázy) a ukončili systémové kortikosteroidy a antikonvulziva alespoň 2 týdny předem.
• Perforace gastrointestinálního traktu, gastrointestinální píštěl nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou.
• Klinicky významné krvácení nebo jasná krvácivá diatéza do 6 měsíců před první dávkou, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed nebo vaskulitida, s výjimkou asymptomaticky pozitivního testu na okultní krvácení ve stolici.
• Arteriální nebo venózní tromboembolie do 6 měsíců před první dávkou, včetně cévní mozkové příhody (přechodná ischemická ataka, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboké žilní trombózy, plicní embolie atd. Povolena je povrchová žilní trombóza.
• Klinicky aktivní hemoptýza nebo aktivní divertikulitida.
• Rozsáhlý chirurgický výkon jiný než pro diagnostiku karcinomu žaludku do 28 dnů před první dávkou, nebo předpokládaný rozsáhlý chirurgický výkon během studie.
• Těžká infekce (CTCAE stupeň > 2) do 4 týdnů před první dávkou, jako je těžká pneumonie, bakteriemie, infekční komplikace vyžadující hospitalizaci; aktivní zánět plic na základním hrudním zobrazovacím vyšetření; nebo příznaky/příznaky infekce nebo perorální/intravenózní antibiotická terapie do 14 dnů před první dávkou, s výjimkou profylaktických antibiotik.
• Jakékoli aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně, ale ne omezeno na: intersticiální plicní onemocnění, kolitida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza. Hypotyreóza může být povolena, pokud je kontrolována hormonální substituční terapií. Pacienti s plně vyléčenou psoriázou nebo dětským astmatem/alergiemi nevyžadujícími intervenci v dospělosti mohou být zařazeni; vyloučeni jsou pacienti vyžadující lékařskou intervenci s bronchodilatátory.
• Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivního testu na HIV, jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunodeficience, transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně.

• Nekontrolované srdeční stavy, včetně, ale ne omezeno na:

  1. Srdeční selhání NYHA třídy ≥ II;
  2. nestabilní angina pectoris;
  3. infarkt myokardu do 1 roku;
  4. klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná navzdory intervenci;
  5. QTc > 450 ms (muži); QTc > 470 ms (ženy).
• Aktivní tuberkulóza potvrzená anamnézou nebo CT vyšetřením, aktivní tuberkulóza do 1 roku před screeningem, nebo anamnéza aktivní tuberkulózy > 1 rok bez standardní léčby.
• Aktivní hepatitida: HBsAg pozitivní s HBV DNA ≥ 2000 IU/mL; protilátky proti HCV pozitivní s virovou náloží HCV nad horní hranici normy.
• Diagnóza jiného maligního onemocnění do 5 let před první dávkou, s výjimkou malignit s nízkým rizikem metastáz nebo úmrtí (5leté přežití > 90 %), jako je adekvátně léčený bazocelulární karcinom nebo karcinom dlaždicových buněk kůže, nebo karcinom in situ děložního hrdla.
• Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před první dávkou. Pokud je pacient zařazen, nesmí během studie nebo do 120 dnů po poslední dávce iparomlimabu a tuvonralimabu dostávat živé vakcíny.
• Známá přecitlivělost nebo intolerance na jakýkoli studijní lék a/nebo jeho složky.
• Toxicita z předchozí protinádorové léčby, která se nevyřešila na stupeň 0 nebo 1 dle NCI-CTCAE v5.0, nebo na úroveň specifikovanou v kritériích zařazení/vyloučení, s výjimkou alopecie nebo pigmentace.
• Těhotná nebo kojící žena.
• Účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační, neintervenční studii nebo o sledovací období intervenční studie.
• Jakékoli jiné stavy, které podle posouzení vyšetřovatele mohou vést k předčasnému ukončení studie, včetně dalších závažných onemocnění (včetně psychiatrických poruch) vyžadujících souběžnou léčbu, alkoholismu, zneužívání drog, rodinných nebo sociálních faktorů, které mohou ovlivnit bezpečnost pacienta nebo compliance.