Uno Studio Clinico di Iparomlimab e Tuvonralimab in Combinazione con SOX Dopo Radioterapia Eterogenea come Trattamento di Prima Linea per l'Adenocarcinoma Gastrico o della Giunzione Gastroesofagea HER2-negativo Localmente Avanzato o Metastatico Non Resecabile

Criteri di inclusione:

• Età 18-75 anni, maschio o femmina.
• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea.
• Pazienti senza precedente terapia sistemica per adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato o metastatico. Per i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante o chemioradioterapia con intento curativo, l'intervallo dall'ultimo trattamento alla progressione della malattia deve essere di almeno 6 mesi.
• HER-2 negativo (IHC 1+ o IHC 2+/FISH-negativo).
• Presenza di lesioni tumorali idonee per la radioterapia.
• Nessuna necessità prevista di resezione tumorale durante il periodo di trattamento dello studio.
• Stato di performance ECOG 0-1.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1. Le lesioni che hanno ricevuto radioterapia precedente non possono essere selezionate come lesioni bersaglio a meno che non siano le uniche lesioni misurabili e mostrino una progressione inequivocabile alle immagini, nel qual caso possono essere considerate come lesioni bersaglio.
• Sopravvivenza globale prevista ≥ 3 mesi.
• Funzione adeguata degli organi principali.

Criteri di esclusione:

• Presenza di altri componenti istologici confermati da istopatologia o citologia, come carcinoma a cellule squamose, carcinoma indifferenziato, carcinoma neuroendocrino, ecc.
• Trattamento precedente con qualsiasi immunoterapia tumorale, inclusi inibitori dei checkpoint immunitari (ad es., anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), agonisti dei checkpoint immunitari (ad es., anticorpi che prendono di mira ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) o terapia con cellule immunitarie (ad es., cellule CAR-T).
• Terapia locale palliativa per lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima della prima dose; o terapia immunomodulante sistemica non specifica (ad es., interleuchina, interferone, timosina) entro 2 settimane prima della prima dose.
• Versamento pleurico clinicamente significativo, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio frequente (≥ 1 volta al mese).
• Metastasi cerebrale attiva o non trattata nota, metastasi meningea, compressione del midollo spinale o malattia leptomeningea. I pazienti con lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale possono essere idonei se: sono asintomatici dopo il trattamento, radiologicamente stabili per almeno 4 settimane prima del trattamento dello studio (nessuna nuova metastasi cerebrale o in aumento) e hanno interrotto i corticosteroidi sistemici e gli anticonvulsivanti per almeno 2 settimane.
• Perforazione gastrointestinale, fistola gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.
• Sanguinamento clinicamente significativo o diatesi emorragica definita entro 6 mesi prima della prima dose, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica o vasculite, escluso sangue occulto fecale positivo asintomatico.
• Tromboembolismo arterioso o venoso entro 6 mesi prima della prima dose, inclusi incidente cerebrovascolare (attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ecc. La trombosi venosa superficiale è consentita.
• Emottisi clinicamente attiva o diverticolite attiva.
• Intervento chirurgico maggiore diverso dalla diagnosi di cancro gastrico entro 28 giorni prima della prima dose, o intervento chirurgico maggiore previsto durante il periodo dello studio.
• Infezione grave (grado CTCAE > 2) entro 4 settimane prima della prima dose, come polmonite grave, batteriemia, complicanze infettive che richiedono ospedalizzazione; infiammazione polmonare attiva nelle immagini toraciche basali; o segni/sintomi di infezione o terapia antibiotica orale/intravenosa entro 14 giorni prima della prima dose, esclusi antibiotici profilattici.
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune, incluse ma non limitate a: malattia polmonare interstiziale, colite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo. L'ipotiroidismo può essere consentito se controllato dalla terapia ormonale sostitutiva. Possono essere inclusi pazienti con psoriasi completamente risolta o asma/allergie infantili che non richiedono intervento in età adulta; sono esclusi quelli che richiedono intervento medico con broncodilatatori.
• Anamnesi di immunodeficienza, inclusi test HIV positivo, altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite, trapianto d'organo o trapianto di midollo osseo allogenico.

• Condizioni cardiache non controllate, incluse ma non limitate a:

  1. Insufficienza cardiaca NYHA classe ≥ II;
  2. angina instabile;
  3. infarto miocardico entro 1 anno;
  4. aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa non controllata o scarsamente controllata nonostante l'intervento;
  5. QTc > 450 ms (maschio); QTc > 470 ms (femmina).
• Tubercolosi attiva confermata da anamnesi o TC, tubercolosi attiva entro 1 anno prima dello screening, o anamnesi di tubercolosi attiva > 1 anno senza trattamento standard.
• Epatite attiva: HBsAg positivo con HBV DNA ≥ 2000 IU/mL; anticorpo HCV positivo con carica virale HCV superiore al limite superiore della norma.
• Diagnosi di un'altra neoplasia maligna entro 5 anni prima della prima dose, eccetto neoplasie maligne con basso rischio di metastasi o morte (sopravvivenza a 5 anni > 90%), come carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattati, o carcinoma in situ della cervice.
• Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose. Se arruolati, i pazienti non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio o entro 120 giorni dopo l'ultima dose di iparomlimab e tuvonralimab.
• Ipersensibilità o intolleranza nota a qualsiasi farmaco/i dello studio e/o ai loro componenti.
• Tossicità da precedente terapia antitumorale che non si è risolta a grado NCI-CTCAE v5.0 0 o 1, o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione, tranne alopecia o pigmentazione.
• Femmina in gravidanza o allattamento.
• Partecipazione a un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio osservazionale, non interventistico o il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Qualsiasi altra condizione giudicata dallo sperimentatore che possa comportare l'interruzione prematura dello studio, inclusi altre malattie gravi (compresi disturbi psichiatrici) che richiedono trattamento concomitante, alcolismo, abuso di droghe, fattori familiari o sociali che possono influire sulla sicurezza o sull'aderenza del paziente.