Une étude clinique de l'Iparomlimab et du Tuvonralimab combinés avec SOX suite à une radiothérapie hétérogène comme traitement de première intention pour l'adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne localement avancé ou métastatique non résécable HER2-négatif

Critères d'inclusion :

• Âge de 18 à 75 ans, homme ou femme.
• Diagnostic d'adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Patients n'ayant reçu aucun traitement systémique antérieur pour un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne localement avancé ou métastatique. Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie ou une chimioradiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à visée curative, l'intervalle entre le dernier traitement et la progression de la maladie doit être d'au moins 6 mois.
• HER-2 négatif (IHC 1+ ou IHC 2+/FISH-négatif).
• Présence de lésions tumorales éligibles à la radiothérapie.
• Aucun besoin anticipé de résection tumorale pendant la période de traitement de l'étude.
• État général ECOG 0-1.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions ayant déjà reçu une radiothérapie ne peuvent pas être sélectionnées comme lésions cibles, sauf si ce sont les seules lésions mesurables et présentent une progression évidente à l'imagerie, auquel cas elles peuvent être considérées comme lésions cibles.
• Survie globale attendue ≥ 3 mois.
• Fonction adéquate des principaux organes.

Critères d'exclusion :

• Présence d'autres composantes histologiques confirmées par histopathologie ou cytologie, telles que carcinome épidermoïde, carcinome indifférencié, carcinome neuroendocrine, etc.
• Traitement antérieur par toute immunothérapie antitumorale, y compris les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (par exemple, anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), les agonistes de points de contrôle immunitaire (par exemple, anticorps ciblant ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), ou la thérapie cellulaire immunitaire (par exemple, cellules CAR-T).
• Thérapie locale palliative sur des lésions non cibles dans les 2 semaines précédant la première dose ; ou thérapie immunomodulatrice non spécifique systémique (par exemple, interleukine, interféron, thymosine) dans les 2 semaines précédant la première dose.
• Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite cliniquement significatifs nécessitant un drainage fréquent (≥ 1 fois par mois).
• Métastase cérébrale active ou non traitée connue, métastase méningée, compression médullaire ou maladie leptoméningée. Les patients présentant des lésions mesurables en dehors du système nerveux central peuvent être éligibles si : ils sont asymptomatiques après traitement, radiologiquement stables pendant au moins 4 semaines avant le traitement de l'étude (pas de nouvelles métastases cérébrales ou d'augmentation de taille), et ont interrompu les corticostéroïdes systémiques et les anticonvulsivants depuis au moins 2 semaines.
• Perforation gastro-intestinale, fistule gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose.
• Saignement cliniquement significatif ou diathèse hémorragique définitive dans les 6 mois précédant la première dose, tels que saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique ou vascularite, à l'exclusion d'un test de sang occulte fécal positif asymptomatique.
• Thromboembolie artérielle ou veineuse dans les 6 mois précédant la première dose, y compris accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, etc. La thrombose veineuse superficielle est autorisée.
• Hémoptysie cliniquement active ou diverticulite active.
• Chirurgie majeure autre que pour le diagnostic du cancer gastrique dans les 28 jours précédant la première dose, ou chirurgie majeure anticipée pendant la période de l'étude.
• Infection sévère (CTCAE grade > 2) dans les 4 semaines précédant la première dose, telle que pneumonie sévère, bactériémie, complications infectieuses nécessitant une hospitalisation ; inflammation pulmonaire active à l'imagerie thoracique de base ; ou signes/symptômes d'infection ou traitement antibiotique oral/intraveineux dans les 14 jours précédant la première dose, à l'exclusion des antibiotiques prophylactiques.
• Toute maladie auto-immune active ou antécédents, y compris mais sans s'y limiter : maladie pulmonaire interstitielle, colite, hépatite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie. L'hypothyroïdie peut être autorisée si elle est contrôlée par un traitement hormonal substitutif. Les patients dont le psoriasis est complètement résolu ou l'asthme/allergies infantiles ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte peuvent être inclus ; ceux nécessitant une intervention médicale avec bronchodilatateurs sont exclus.
• Antécédents d'immunodéficience, y compris test VIH positif, autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales, transplantation d'organe ou transplantation de moelle osseuse allogénique.

• Affections cardiaques non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter à :

  1. Insuffisance cardiaque NYHA classe ≥ II ;
  2. angor instable ;
  3. infarctus du myocarde dans l'année ;
  4. arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative non contrôlée ou mal contrôlée malgré une intervention ;
  5. QTc > 450 ms (homme) ; QTc > 470 ms (femme).
• Tuberculose active confirmée par antécédents médicaux ou scanner, tuberculose active dans l'année précédant le dépistage, ou antécédents de tuberculose active > 1 an sans traitement standard.
• Hépatite active : HBsAg positif avec ADN du VHB ≥ 2000 UI/mL ; anticorps anti-VHC positif avec charge virale du VHC supérieure à la limite supérieure de la normale.
• Diagnostic d'une autre malignité dans les 5 ans précédant la première dose, sauf les tumeurs malignes à faible risque de métastase ou de décès (survie à 5 ans > 90 %), telles que carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde de la peau adéquatement traités, ou carcinome in situ du col de l'utérus.
• Administration de vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose. Si inclus, les patients ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant l'étude ou dans les 120 jours suivant la dernière dose d'iparomlimab et de tuvonralimab.
• Hypersensibilité ou intolérance connue à toute substance(s) étudiée(s) et/ou à leurs composants.
• Toxicité d'un traitement antitumoral antérieur qui n'est pas revenue au grade 0 ou 1 du NCI-CTCAE v5.0, ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion, à l'exception de l'alopécie ou de la pigmentation.
• Femme enceinte ou allaitante.
• Participation à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle, non interventionnelle ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Toute autre condition jugée par l'investigateur susceptible d'entraîner un arrêt prématuré de l'étude, y compris d'autres maladies graves (y compris les troubles psychiatriques) nécessitant un traitement concomitant, l'alcoolisme, la toxicomanie, des facteurs familiaux ou sociaux pouvant affecter la sécurité ou l'observance du patient.