Un estudio clínico de Iparomlimab y Tuvonralimab combinados con SOX tras radioterapia heterogénea como tratamiento de primera línea para el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2-negativo localmente avanzado irresecable o metastásico

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 75 años, hombre o mujer.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica.
• Pacientes sin tratamiento sistémico previo para adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica localmente avanzado o metastásico. Para pacientes que recibieron quimioterapia o quimiorradioterapia neoadyuvante o adyuvante con intención curativa, el intervalo desde el último tratamiento hasta la progresión de la enfermedad debe ser de al menos 6 meses.
• HER-2 negativo (IHC 1+ o IHC 2+/FISH-negativo).
• Presencia de lesiones tumorales elegibles para radiación.
• Sin necesidad anticipada de resección tumoral durante el período de tratamiento del estudio.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Al menos una lesión medible según RECIST v1.1. Las lesiones que han recibido radioterapia previa no pueden seleccionarse como lesiones diana a menos que sean las únicas lesiones medibles y muestren progresión inequívoca en imágenes, en cuyo caso pueden considerarse como lesiones diana.
• Supervivencia global esperada ≥ 3 meses.
• Función adecuada de los órganos principales.

Criterios de exclusión:

• Presencia de otros componentes histológicos confirmados por histopatología o citología, como carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado, carcinoma neuroendocrino, etc.
• Tratamiento previo con cualquier inmunoterapia tumoral, incluyendo inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. ej., anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), agonistas de puntos de control inmunitarios (p. ej., anticuerpos dirigidos a ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) o terapia con células inmunitarias (p. ej., células CAR-T).
• Terapia local paliativa para lesiones no diana dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis; o terapia inmunomoduladora sistémica no específica (p. ej., interleucina, interferón, timosina) dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis clínicamente significativos que requieran drenaje frecuente (≥ 1 vez por mes).
• Metástasis cerebral activa o no tratada conocida, metástasis meníngea, compresión medular o enfermedad leptomeníngea. Los pacientes con lesiones medibles fuera del sistema nervioso central pueden ser elegibles si: están asintomáticos después del tratamiento, radiológicamente estables durante al menos 4 semanas antes del tratamiento del estudio (sin metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento), y han suspendido corticosteroides sistémicos y anticonvulsivos durante al menos 2 semanas.
• Perforación gastrointestinal, fístula gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis.
• Sangrado clínicamente significativo o diátesis hemorrágica definida dentro de los 6 meses antes de la primera dosis, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis, excluyendo sangre oculta en heces positiva asintomática.
• Tromboembolismo arterial o venoso dentro de los 6 meses antes de la primera dosis, incluyendo accidente cerebrovascular (ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, etc. Se permite trombosis venosa superficial.
• Hemoptisis clínicamente activa o diverticulitis activa.
• Cirugía mayor distinta al diagnóstico de cáncer gástrico dentro de los 28 días antes de la primera dosis, o cirugía mayor anticipada durante el período de estudio.
• Infección grave (grado CTCAE > 2) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, como neumonía grave, bacteriemia, complicaciones infecciosas que requieran hospitalización; inflamación pulmonar activa en imágenes torácicas basales; o signos/síntomas de infección o terapia antibiótica oral/intravenosa dentro de los 14 días antes de la primera dosis, excluyendo antibióticos profilácticos.
• Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedente de ella, incluyendo pero no limitado a: enfermedad pulmonar intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo. El hipotiroidismo puede permitirse si está controlado con terapia de reemplazo hormonal. Pueden incluirse pacientes con psoriasis completamente resuelta o asma/alergias infantiles que no requieran intervención en la edad adulta; se excluyen aquellos que requieran intervención médica con broncodilatadores.
• Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo prueba de VIH positiva, otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, trasplante de órganos o trasplante alogénico de médula ósea.

• Condiciones cardíacas no controladas, incluyendo pero no limitado a:

  1. Insuficiencia cardíaca clase NYHA ≥ II;
  2. angina inestable;
  3. infarto de miocardio dentro de 1 año;
  4. arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa no controlada o mal controlada a pesar de la intervención;
  5. QTc > 450 ms (hombre); QTc > 470 ms (mujer).
• Tuberculosis activa confirmada por antecedentes médicos o tomografía computarizada, tuberculosis activa dentro de 1 año antes del cribado, o antecedentes de tuberculosis activa > 1 año sin tratamiento estándar.
• Hepatitis activa: HBsAg positivo con ADN del VHB ≥ 2000 UI/mL; anticuerpo contra el VHC positivo con carga viral del VHC por encima del límite superior normal.
• Diagnóstico de otra malignidad dentro de los 5 años antes de la primera dosis, excepto malignidades con bajo riesgo de metástasis o muerte (supervivencia a 5 años > 90%), como carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Administración de vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis. Si se inscriben, los pacientes no deben recibir vacunas vivas durante el estudio o dentro de los 120 días después de la última dosis de iparomlimab y tuvonralimab.
• Hipersensibilidad o intolerancia conocida a cualquier fármaco del estudio y/o sus componentes.
• Toxicidad de terapia antitumoral previa que no se haya resuelto a grado 0 o 1 de NCI-CTCAE v5.0, o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, excepto alopecia o pigmentación.
• Mujer embarazada o lactante.
• Participación en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio observacional, no intervencionista o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Cualquier otra condición juzgada por el investigador que pueda resultar en la interrupción prematura del estudio, incluyendo otras enfermedades graves (incluyendo trastornos psiquiátricos) que requieran tratamiento concurrente, alcoholismo, abuso de drogas, factores familiares o sociales que puedan afectar la seguridad o el cumplimiento del paciente.