Клиническое исследование ипаромлимаба и тувонралимаба в комбинации с SOX после гетерогенной лучевой терапии в качестве терапии первой линии при нерезектабельном локально-распространенном или метастатическом HER2-негативной аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального перехода

Критерии включения:

• Возраст 18-75 лет, мужской или женский пол.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода.
• Пациенты без предшествующей системной терапии по поводу местно-распространенной или метастатической аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода. Для пациентов, получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию с целью излечения, интервал от последнего лечения до прогрессирования заболевания должен составлять не менее 6 месяцев.
• HER-2 негативный (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/FISH-негативный).
• Наличие опухолевых поражений, пригодных для облучения.
• Отсутствие предполагаемой необходимости в резекции опухоли в период лечения в рамках исследования.
• Общее состояние по шкале ECOG 0-1.
• По крайней мере одно измеряемое поражение согласно RECIST v1.1. Поражения, которые ранее подвергались лучевой терапии, не могут быть выбраны в качестве целевых, за исключением случаев, когда они являются единственными измеряемыми поражениями и демонстрируют явное прогрессирование на снимках, в таком случае они могут рассматриваться как целевые поражения.
• Ожидаемая общая выживаемость ≥ 3 месяцев.
• Адекватная функция основных органов.

Критерии исключения:

• Наличие других гистологических компонентов, подтвержденных гистопатологией или цитологией, таких как плоскоклеточный рак, недифференцированный рак, нейроэндокринная карцинома и др.
• Предыдущее лечение любой противоопухолевой иммунотерапией, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (например, антитела к PD-1, PD-L1, CTLA-4), агонисты иммунных контрольных точек (например, антитела, нацеленные на ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) или терапию иммунными клетками (например, CAR-T клетки).
• Паллиативная локальная терапия в отношении нецелевых поражений в течение 2 недель до первой дозы; или системная неспецифическая иммуномодулирующая терапия (например, интерлейкин, интерферон, тимозин) в течение 2 недель до первой дозы.
• Клинически значимый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие частого дренирования (≥ 1 раза в месяц).
• Известные активные или нелеченные метастазы в головной мозг, метастазы в мозговые оболочки, компрессия спинного мозга или лептоменингеальное заболевание. Пациенты с измеряемыми поражениями вне центральной нервной системы могут быть допущены, если: они бессимптомны после лечения, рентгенологически стабильны в течение как минимум 4 недель до начала лечения в исследовании (без новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг) и прекратили прием системных кортикостероидов и противосудорожных препаратов как минимум за 2 недели.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечный свищ или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.
• Клинически значимое кровотечение или определенная склонность к кровотечениям в течение 6 месяцев до первой дозы, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка или васкулит, за исключением бессимптомного положительного анализа кала на скрытую кровь.
• Артериальный или венозный тромбоэмболизм в течение 6 месяцев до первой дозы, включая цереброваскулярные события (транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и др. Поверхностный тромбофлебит разрешен.
• Клинически активное кровохарканье или активный дивертикулит.
• Обширное хирургическое вмешательство, кроме диагностики рака желудка, в течение 28 дней до первой дозы, или планируемое обширное хирургическое вмешательство в период исследования.
• Тяжелая инфекция (степень CTCAE > 2) в течение 4 недель до первой дозы, такая как тяжелая пневмония, бактериемия, инфекционные осложнения, требующие госпитализации; активное воспаление легких на исходной рентгенографии грудной клетки; или признаки/симптомы инфекции или пероральная/внутривенная антибиотикотерапия в течение 14 дней до первой дозы, за исключением профилактических антибиотиков.
• Любое активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание, включая, но не ограничиваясь: интерстициальное заболевание легких, колит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз. Гипотиреоз может быть разрешен, если контролируется заместительной гормональной терапией. Пациенты с полностью разрешившимся псориазом или детской астмой/аллергией, не требующими вмешательства во взрослом возрасте, могут быть включены; пациенты, требующие медицинского вмешательства с бронходилататорами, исключаются.
• Наличие в анамнезе иммунодефицита, включая положительный тест на ВИЧ, другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга.

• Неконтролируемые сердечные состояния, включая, но не ограничиваясь:

  1. Сердечная недостаточность NYHA класса ≥ II;
  2. нестабильная стенокардия;
  3. инфаркт миокарда в течение 1 года;
  4. клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, неконтролируемые или плохо контролируемые, несмотря на вмешательство;
  5. QTc > 450 мс (мужчины); QTc > 470 мс (женщины).
• Активный туберкулез, подтвержденный данными анамнеза или КТ, активный туберкулез в течение 1 года до скрининга, или наличие в анамнезе активного туберкулеза > 1 года без стандартного лечения.
• Активный гепатит: HBsAg положительный с ДНК HBV ≥ 2000 МЕ/мл; антитела к HCV положительные с вирусной нагрузкой HCV выше верхней границы нормы.
• Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первой дозы, за исключением злокачественных новообразований с низким риском метастазирования или смерти (5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная базальноклеточная карцинома или плоскоклеточный рак кожи, или рак in situ шейки матки.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы. В случае включения, пациенты не должны получать живые вакцины в течение исследования или в течение 120 дней после последней дозы ипаромлимаба и тувонралимаба.
• Известная гиперчувствительность или непереносимость любого исследуемого препарата(ов) и/или их компонентов.
• Токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии, которая не разрешилась до степени 0 или 1 по NCI-CTCAE v5.0 или до уровня, указанного в критериях включения/исключения, за исключением алопеции или пигментации.
• Беременные или кормящие женщины.
• Участие в другом клиническом исследовании, если только это не наблюдательное, неинтервенционное исследование или период наблюдения интервенционного исследования.
• Любые другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут привести к преждевременному прекращению участия в исследовании, включая другие тяжелые заболевания (включая психические расстройства), требующие одновременного лечения, алкоголизм, злоупотребление наркотиками, семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента или приверженность лечению.