Badanie kliniczne iparomlimabu i tuvonralimabu w połączeniu z SOX po heterogenicznej radioterapii jako leczenie pierwszoliniowe w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku gruczołowym żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego z ujemnym HER2

Kryteria włączenia:

• Wiek 18-75 lat, płeć męska lub żeńska.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego.
• Pacjenci bez wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego. Dla pacjentów, którzy otrzymali neoadjuwantową lub adjuwantową chemioterapię lub chemioradioterapię z intencją radykalną, odstęp od ostatniego leczenia do progresji choroby musi wynosić co najmniej 6 miesięcy.
• HER-2 ujemny (IHC 1+ lub IHC 2+/FISH-ujemny).
• Obecność zmian nowotworowych kwalifikujących się do radioterapii.
• Brak przewidywanej potrzeby resekcji guza w okresie leczenia badaniem.
• Stan sprawności ECOG 0-1.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST v1.1. Zmiany, które były wcześniej napromieniane, nie mogą być wybrane jako zmiany docelowe, chyba że są jedynymi mierzalnymi zmianami i wykazują jednoznaczną progresję w obrazowaniu, w takim przypadku mogą być uznane za zmiany docelowe.
• Oczekiwany całkowity czas przeżycia ≥ 3 miesięcy.
• Prawidłowa czynność głównych narządów.

Kryteria wykluczenia:

• Obecność innych składników histologicznych potwierdzonych histopatologicznie lub cytologicznie, takich jak rak płaskonabłonkowy, rak niezróżnicowany, rak neuroendokrynny itp.
• Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek immunoterapią przeciwnowotworową, w tym inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (np. przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4), agonistami punktów kontrolnych immunologicznych (np. przeciwciała celujące w ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) lub terapią komórkami immunologicznymi (np. komórki CAR-T).
• Paliatywna terapia miejscowa zmian innych niż docelowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; lub ogólnoustrojowa nieswoista immunomodulacyjna terapia (np. interleukina, interferon, tymozyna) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
• Klinicznie istotny płyn w opłucnej, osierdziu lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu (≥ 1 raz na miesiąc).
• Znane aktywne lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk rdzenia kręgowego lub choroba opon miękkich. Pacjenci z mierzalnymi zmianami poza ośrodkowym układem nerwowym mogą być kwalifikowani, jeśli: są bezobjawowi po leczeniu, radiologicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badaniem (brak nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu) oraz odstawili ogólnoustrojowe kortykosteroidy i leki przeciwdrgawkowe na co najmniej 2 tygodnie.
• Przebicie przewodu pokarmowego, przetoka przewodu pokarmowego lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
• Klinicznie istotne krwawienie lub wyraźna skaza krwotoczna w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiący wrzód żołądka lub zapalenie naczyń, z wyłączeniem bezobjawowo dodatniego testu na krew utajoną w kale.
• Zatorowość tętnicza lub żylna w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, w tym udar mózgu (przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna itp. Zakrzepica żył powierzchownych jest dozwolona.
• Klinicznie czynna krwioplucie lub czynne zapalenie uchyłków.
• Duży zabieg chirurgiczny inny niż w celu diagnostyki raka żołądka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką lub przewidywany duży zabieg chirurgiczny w okresie badania.
• Cieżka infekcja (stopień CTCAE > 2) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, taka jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, powikłania infekcyjne wymagające hospitalizacji; aktywne zapalenie płuc w obrazowaniu klatki piersiowej w punkcie wyjściowym; lub objawy/zakażenie lub doustna/dożylna antybiotykoterapia w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem antybiotyków profilaktycznych.
• Jakakolwiek aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, w tym, ale nie ograniczając się do: śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy. Niedoczynność tarczycy może być dozwolona, jeśli jest kontrolowana przez substytucję hormonalną. Pacjenci z całkowicie wyleczoną łuszczycą lub astmą/alergiami dziecięcymi nie wymagającymi interwencji w wieku dorosłym mogą być włączeni; pacjenci wymagający interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela są wykluczeni.
• Wywiad niedoboru odporności, w tym dodatni test na HIV, inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności, przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.

• Niekontrolowane schorzenia sercowe, w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. Niewydolność serca w klasie NYHA ≥ II;
  2. niestabilna dławica piersiowa;
  3. zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku;
  4. klinicznie istotne zaburzenia rytmu nadkomorowe lub komorowe niekontrolowane lub słabo kontrolowane pomimo interwencji;
  5. QTc > 450 ms (mężczyźni); QTc > 470 ms (kobiety).
• Aktywna gruźlica potwierdzona wywiadem lub tomografią komputerową, aktywna gruźlica w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub wywiad aktywnej gruźlicy > 1 rok bez standardowego leczenia.
• Aktywne zapalenie wątroby: HBsAg dodatni z HBV DNA ≥ 2000 IU/mL; przeciwciała HCV dodatnie z wiremią HCV powyżej górnej granicy normy.
• Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem nowotworów z niskim ryzykiem przerzutów lub śmierci (5-letnie przeżycie > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy.
• Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką. W przypadku włączenia, pacjenci nie mogą otrzymywać żywych szczepionek w trakcie badania ani w ciągu 120 dni po ostatniej dawce iparomlimabu i tuvonralimabu.
• Znana nadwrażliwość lub nietolerancja na jakikolwiek lek badany i/lub jego składniki.
• Toksyczność z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, która nie ustąpiła do stopnia 0 lub 1 według NCI-CTCAE v5.0 lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wykluczenia, z wyjątkiem łysienia lub przebarwień.
• Czynną lub karmiącą piersią kobieta.
• Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to badanie obserwacyjne, nieinterwencyjne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
• Jakiekolwiek inne stany uznane przez badacza, które mogą spowodować przedwczesne wycofanie z badania, w tym inne ciężkie choroby (w tym zaburzenia psychiczne) wymagające jednoczesnego leczenia, alkoholizm, nadużywanie narkotyków, czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo lub współpracę pacjenta.