Nératinib et paclitaxel avec ou sans pertuzumab et trastuzumab avant une association de chimiothérapie dans le traitement de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique du cancer du sein
• Capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Statut de performance de =< 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Capable d'avaler des médicaments par voie orale
• L'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme bidimensionnel (D) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) effectuée dans les 90 jours précédant l'inscription doit être >= 50 %
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500 /uL
• Plaquettes >= 100 000 /uL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Clairance de la créatinine >= 50 ml/min
• Bilirubine totale = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN), pour les patients atteints d'hyperbilirubinémie congénitale non conjuguée (syndrome de Crigler-Najjar de type 1 et 2, syndrome de Gilbert), une hyperbilirubinémie transitoire peut survenir en raison de l'état physiologique, tant qu'il existe une documentation claire du diagnostic, autorisé à être inscrit si la bilirubine directe (conjuguée) est =< 1,5 X LSN
• Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase = < 2,5 X LSN, sauf chez les patients présentant une élévation de l'aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) qui est déclarée due à une métastase hépatique, ils sont autorisés à être inscrits tant que < 5 x LSN
• Le sujet en âge de procréer doit être disposé à utiliser des méthodes efficaces de contraception ou être chirurgicalement stérile, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; le sujet en âge de procréer est défini comme n'ayant pas été stérilisé chirurgicalement ou sans règles depuis > 1 an ; les méthodes efficaces de contraception comprennent : 1) l'utilisation de méthodes hormonales de contraception : pilules, piqûres/injections, implants (placés sous la peau par un professionnel de la santé) ou patchs (placés sur la peau) ; 2) dispositifs intra-utérins (DIU); 3) en utilisant 2 méthodes barrières (chaque partenaire doit utiliser 1 méthode barrière) avec un spermicide ; les hommes doivent utiliser le préservatif masculin (latex ou autre matériau synthétique) avec spermicide ; les femmes doivent choisir soit un diaphragme avec spermicide, soit une cape cervicale avec spermicide, soit une éponge (le spermicide est déjà dans l'éponge contraceptive) ; les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif pas plus de 7 jours avant le début du médicament à l'étude ; 4) pour le participant masculin, ils doivent accepter et s'engager à utiliser une méthode de contraception barrière pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose du produit expérimental
• Cohorte 1 : Phase 1b : la patiente doit être atteinte d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé HER2+ (quel que soit le statut des récepteurs hormonaux) (IBC ou Non-IBC) ; Le statut HER2 positif est défini comme un score de coloration fortement positif (3+) par immunohistochimie (IHC), ou une amplification génique par hybridation in situ par fluorescence (FISH), si elle est effectuée ; si l'IHC est équivoque (2+), veuillez vous référer à l'algorithme actuel des directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) pour l'évaluation de HER2 ; Le statut HER2 négatif, qui est déterminé par des tests utilisant l'IHC, nécessite un score de coloration négatif (0 ou 1+) ; si l'IHC est un score de coloration équivoque (2+), veuillez vous référer à l'algorithme actuel des directives ASCO pour l'évaluation de HER2 ; L'IBC est déterminé en utilisant des critères de consensus internationaux : apparition : apparition rapide d'un érythème mammaire, d'un œdème et/ou d'une peau d'orange et/ou d'un sein chaud, avec/sans masse mammaire sous-jacente ; durée : antécédents de telles découvertes ne dépassant pas 6 mois ; étendue érythème occupant au moins 1/3 de tout le sein ; pathologie : confirmation pathologique du carcinome invasif
• Cohorte 1 : Phase II : la patiente doit avoir un CSI de stade III ou un CSI de stade IV HER2+ (indépendamment du statut des récepteurs hormonaux) si les sites métastatiques se prêtent à un traitement local (c.-à-d. radiothérapie et/ou chirurgie) et subira une chirurgie mammaire
• Cohorte 2 : la patiente doit avoir un CSI de stade III HER2-/HR+ ou un CSI de stade IV si les sites métastatiques se prêtent à un traitement local (c.-à-d. radiothérapie et/ou chirurgie) et subira une chirurgie mammaire

Critère d'exclusion:

• Biopsie excisionnelle ou tumorectomie pour le cancer du sein actuel
• Toute autre tumeur maligne antérieure (à l'exception des cancers in situ du col de l'utérus traités uniquement par excision locale et des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau) dans les 5 ans
• Toute autre thérapie antitumorale antérieure pour l'événement cancéreux actuel ; cette exclusion ne s'applique pas à la phase Ib faisant partie de la cohorte 1
• Allaitement au moment du dépistage ou planification d'une grossesse au cours du traitement
• Antécédents de maladie auto-immune active ou connue pouvant causer une diarrhée comme (mais sans s'y limiter) la maladie d'Addison, la maladie cœliaque/l'intolérance au gluten/le syndrome du côlon irritable, la sclérodermie
• Infection active ou infection chronique nécessitant des antibiotiques suppresseurs chroniques
• Hépatite B ou hépatite C connue avec tests de la fonction hépatique anormaux
• Syndrome de malabsorption, colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou autre maladie ou affection affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale
• Diarrhée persistante >= grade 2 quelle que soit l'étiologie
• Neuropathie sensorielle ou motrice >= grade 2
• Conditions qui interdiraient l'administration intermittente de corticostéroïdes pour la prémédication au paclitaxel ; cependant, le corticostéroïde peut être abandonné après confirmation de l'absence de réaction asthmatique au paclitaxel après 3 doses
• Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) systolique > 150 mmHg ou une TA diastolique > 90 mmHg, avec ou sans antihypertenseurs

• Maladie cardiaque (antécédents et/ou maladie active) qui empêcherait l'utilisation de l'un des médicaments inclus dans le schéma thérapeutique ; cela inclut mais n'est pas limité à :

  • Maladies cardiaques actives, y compris :

    • Angine de poitrine symptomatique au cours des 180 derniers jours qui a nécessité l'initiation ou l'augmentation de la médication anti-angineuse ou d'une autre intervention
    • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
    • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
    • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
    • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
    • Péricardite symptomatique

  • Antécédents cardiaques :

    • Infarctus du myocarde documenté par des enzymes cardiaques élevées ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction ventriculaire gauche (VG)
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (ICC)
    • Cardiomyopathie documentée
• Si vous êtes enceinte, vous ne serez pas inscrite à cette étude