Étude pharmacocinétique chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (MCI-186-E05 HP)

Critère d'intégration:

Tous les sujets

• 1. Capable de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à cette étude après avoir lu la fiche d'information du participant et le formulaire de consentement éclairé (ICF), et après avoir eu l'occasion de discuter de l'étude avec l'investigateur ou la personne désignée.
• 2. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans (inclus) à la signature de l'ICF.
• 3. De l'avis de l'investigateur, le sujet est capable de comprendre la nature de l'étude et les risques liés à la participation, et disposé à coopérer et à se conformer aux restrictions et exigences du protocole.
• 4. Un poids corporel ≥ 50 kg et un indice de masse corporelle (indice de Quetelet) compris entre 18 et 37 kg/m2 (inclus) au dépistage et au jour -1.

• 5. Sujets féminins qui sont :

  1. ménopausée depuis au moins 1 an, confirmée par un bilan d'hormone folliculo-stimulante (> 40 mUI/mL), ou
  2. stérilisé chirurgicalement (hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie), ou
  3. stérilité congénitale. Les sujets féminins en âge de procréer doivent pratiquer une contraception efficace (voir corps du protocole) à partir de la visite de dépistage ou au moins 2 semaines avant l'administration d'IMP, jusqu'à 30 jours après l'administration d'IMP. Le sujet masculin doit pratiquer une contraception efficace à partir du moment de l'administration de l'IMP jusqu'à 90 jours après l'administration de l'IMP. Le respect de l'abstinence stricte est considéré comme une méthode contraceptive acceptée.

Sujets insuffisants hépatiques (en plus)

• 6. Diagnostic de cirrhose due à une maladie hépatique parenchymateuse, qui est documenté dans les antécédents médicaux et l'examen physique et confirmé par au moins l'un des éléments suivants : échographie hépatique, tomodensitométrie axiale, imagerie par résonance magnétique et/ou biopsie du foie. Un score de classification Child-Pugh de 10 à 14 obtenu pendant la période de dépistage (c'est-à-dire dans les 21 jours suivant l'administration de l'IMP).
• 7. Insuffisance hépatique chronique (> 6 mois) et stable définie comme aucun changement cliniquement significatif de l'état de la maladie au moins 14 jours avant le dépistage.
• 8. Conditions cliniques acceptables de l'avis de l'investigateur sur la base d'un examen physique, des antécédents médicaux, d'un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, des signes vitaux et des tests de laboratoire cliniques (biochimie, hématologie, coagulation et analyse d'urine) lors du dépistage, jour - 1 et pré-dose le jour 1. Les sujets atteints de maladies chroniques concomitantes légères et stables, telles que les maladies articulaires dégénératives, le diabète contrôlé, l'hypertension ou l'hyperlipidémie, etc. peuvent être inclus.

Sujets sains (en plus)

• 9. Sujets ayant une fonction hépatique normale confirmée par des tests dans la plage de référence normale ou des résultats avec des écarts mineurs qui ne sont pas considérés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs.
• 10. Bonne santé et exempt de maladie ou de maladie cliniquement significative de l'avis de l'investigateur sur la base d'un examen physique, des antécédents médicaux, de l'ECG, des signes vitaux et des tests de laboratoire cliniques (biochimie, hématologie, coagulation et analyse d'urine) au dépistage, jour -1 et pré-dose le jour 1.

Critère d'exclusion:

Tous les sujets

• 1. Présence ou antécédents d'allergie grave à des aliments, ou à tout produit médical ou excipient pertinent ayant une importance clinique.
• 2. Sujets qui ont déjà reçu du MCI-186.
• 3. À la suite du processus de dépistage médical, l'investigateur considère que le sujet ne convient pas à l'étude.
• 4. Anomalies cliniquement significatives de l'ECG à 12 dérivations, y compris, mais sans s'y limiter, l'intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms (sujets masculins) ou > 470 ms (sujets féminins) lors de la sélection, jour -1 ou avant l'administration .
• 5. Tout autre antécédent ou condition (chirurgicale ou médicale) de maladie qui augmentera le risque pour le sujet, affectera la pharmacocinétique du médicament à l'étude ou influencera autrement les évaluations à faire dans cette étude, de l'avis du Enquêteur. Les sujets ayant subi une cholécystectomie peuvent être inclus.
• 6. Antécédents d'abus de drogues ou test positif pour l'alcool ou les drogues lors du dépistage et du jour -1, à l'exclusion des médicaments qui peuvent entraîner un test de drogue ou d'abus positif s'ils sont médicalement indiqués ou prescrits.
• 7. Sujets qui boivent régulièrement ou en moyenne plus de 35 unités d'alcool par semaine (une unité équivaut à 300 ml de bière, 25 ml de spiritueux ou 150 ml de vin).
• 8. Présence d'une infection active nécessitant des antibiotiques.
• 9. Test positif pour l'antigène/anticorps du virus de l'immunodéficience humaine lors du dépistage.
• 10. Don d'une ou plusieurs unités de sang (450 ml) dans les 3 mois précédant le dépistage, ou de plasma dans les 7 jours précédant le dépistage, ou de plaquettes dans les 6 semaines précédant le dépistage, ou l'intention de donner du sang dans les 3 mois après la dernière évaluation de suivi.
• 11. Participation à une autre étude au cours du dernier mois (si dose unique), ou au moins 4 mois (si dose multiple), ou dans les 10 fois la demi-vie du médicament respectif (selon la plus longue) avant le dépistage. Pour les produits biologiques, la période minimale est d'au moins 6 mois avant le dépistage, la période de l'effet pharmacodynamique, ou 10 fois la demi-vie du médicament respectif, selon la plus longue des deux.
• 12. Le sujet prend actuellement des médicaments concomitants non autorisés. Les sujets ayant une fonction hépatique normale sont interdits d'utilisation de tout médicament concomitant (y compris le paracétamol) sauf discussion et accord avec le commanditaire. Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique, l'utilisation de médicaments prescrits est autorisée pour les maladies hépatiques ou concomitantes, comme décrit dans le corps du protocole.
• 13. Ne pas vouloir s'abstenir de consommer du café, du thé, du cola, des boissons énergisantes ou des chocolats de l'admission à l'unité (Jour -1) à la sortie de l'unité (Jour 3).
• 14. Hypertension non contrôlée ou non traitée définie comme la moyenne de trois mesures répétées de la pression artérielle systolique > 180 mmHg et/ou de la pression artérielle diastolique > 100 mmHg.
• 15. Les sujets ont estimé le taux de filtration glomérulaire <60 mL/min/1,73 m2 tel que déterminé par la formule de modification du régime alimentaire dans les maladies rénales.
• 16. Toute condition associée à la déshydratation.

• 17. Sujets féminins :

  1. qui ont un test de grossesse positif au dépistage ou au jour -1.
  2. qui sont enceintes, qui allaitent ou envisagent de devenir enceintes pendant l'étude.

Sujets insuffisants hépatiques (en plus)

• 18. Sujets présentant une ascite sévère ou un épanchement pleural qui, de l'avis de l'investigateur, affectera négativement la capacité du sujet à participer à l'étude.
• 19. Sujets atteints d'encéphalopathie sévère (Grade III ou IV).
• 20. Sujets atteints de cholangite sclérosante.
• 21. Albumine sérique <2,0 g/dL.
• 22. Hémoglobine <10 g/dL.
• 23. Début de tout nouveau médicament ou de toute modification d'une posologie actuelle dans les 14 jours précédant l'administration de l'IMP.

Sujets sains (en plus)

• 24. Antécédents ou présence de toute maladie hépatique parenchymateuse.
• 25. Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps du virus de l'hépatite C.
• 26. Antécédents ou idées suicidaires actives, ou tentative de suicide, comme en témoigne une réponse positive à la question 4 (idées suicidaires actives avec une certaine intention d'agir) ou à la question 5 (idées suicidaires actives avec un plan et une intention spécifiques) sur le Columbia-Suicide Severity Échelle d'évaluation (C-SSRS ; version de dépistage).