Isosorbide Mononitrate et Butylphthalide pour réduire le risque d'incapacité chez les patients atteints d'un accident vasculaire cérébral lacunaire aigu (IMPACT)

Expérimental: isosorbide mononitrate plus butylphthalide

Médicament: Mononitrate d'isosorbide

Jours 1-7 : Injection de mononitrate d'isosorbide, 20 mg une fois par jour par perfusion intraveineuse.

Jours 8-6 mois : Comprimés à libération prolongée de mononitrate d'isosorbide, 40 mg une fois par jour par voie orale (dose réduite à 20 mg une fois par jour pendant la dernière semaine).

Médicament: Butylphthalide

Jours 1-7 : Injection de butylphthalide, 25 mg deux fois par jour par perfusion intraveineuse.

Jours 8-6 mois : Capsules molles de butylphthalide, 200 mg trois fois par jour par voie orale.

Expérimental: isosorbide mononitrate plus butylphthalide placebo

Médicament: Mononitrate d'isosorbide

Jours 1-7 : Injection de mononitrate d'isosorbide, 20 mg une fois par jour par perfusion intraveineuse.

Jours 8-6 mois : Comprimés à libération prolongée de mononitrate d'isosorbide, 40 mg une fois par jour par voie orale (dose réduite à 20 mg une fois par jour pendant la dernière semaine).

Médicament: Butylphthalide Placebo

Jours 1-7 : Placebo d'injection de butylphthalide, deux fois par jour par perfusion intraveineuse.

Jours 8-6 mois : Placebo de gélule molle de butylphthalide, 2 gélules trois fois par jour par voie orale.

Expérimental: isosorbide mononitrate placebo plus butylphthalide

Médicament: Butylphthalide

Jours 1-7 : Injection de butylphthalide, 25 mg deux fois par jour par perfusion intraveineuse.

Jours 8-6 mois : Capsules molles de butylphthalide, 200 mg trois fois par jour par voie orale.

Médicament: Isosorbide Mononitrate Placebo

Jours 1-7 : Placebo d'injection de mononitrate d'isosorbide, une fois par jour par perfusion intraveineuse.

Jours 8-6 mois : Placebo de comprimé à libération prolongée de mononitrate d'isosorbide, une fois par jour par voie orale (dose réduite à un demi-comprimé une fois par jour pendant la dernière semaine).

Comparateur placebo: placebo d'isosorbide mononitrate plus placebo de butylphthalide

Médicament: Butylphthalide Placebo

Jours 1-7 : Placebo d'injection de butylphthalide, deux fois par jour par perfusion intraveineuse.

Jours 8-6 mois : Placebo de gélule molle de butylphthalide, 2 gélules trois fois par jour par voie orale.

Médicament: Isosorbide Mononitrate Placebo

Jours 1-7 : Placebo d'injection de mononitrate d'isosorbide, une fois par jour par perfusion intraveineuse.

Jours 8-6 mois : Placebo de comprimé à libération prolongée de mononitrate d'isosorbide, une fois par jour par voie orale (dose réduite à un demi-comprimé une fois par jour pendant la dernière semaine).

Proportion de participants avec un handicap post-AVC à 6 mois

Un critère composite défini comme la survenue de l'un des éléments suivants : score sur l'échelle de Rankin modifiée (mRS) ≥ 3, événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), déficience cognitive ou mortalité toutes causes confondues. La mRS mesure le résultat fonctionnel post-AVC sur une échelle allant de 0 (aucun symptôme) à 6 (décès). MACE comprend l'accident vasculaire cérébral non fatal, l'infarctus du myocarde (IM) non fatal et le décès d'origine vasculaire. L'évaluation de la fonction cognitive implique trois étapes : un test de dépistage cognitif, des tests cognitifs supplémentaires et l'arbitrage par un panel d'experts. La version de Pékin du test d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA) est utilisée comme échelle de dépistage cognitif. Les scores sur le MoCA vont de 0 à 30, les scores inférieurs indiquant une déficience cognitive plus importante. L'évaluation cognitive supplémentaire comprend l'évaluation de plusieurs domaines : fonction exécutive, attention et vitesse de traitement, langage et mémoire, ainsi que les activités de la vie quotidienne.

Incidence de maux de tête modérés ou plus sévères dans les 6 mois

La sévérité des céphalées est évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation numérique (NRS), où : 0 indique l'absence de douleur ; 1 représente une céphalée légère (incluant des sensations de pression ou de battements dans la tête qui ne sont pas considérées comme douloureuses) ; un score de 4 ou plus (≥4) représente une céphalée d'intensité au moins modérée ; et 10 représente la pire céphalée imaginable par le sujet.

Proportion de participants avec un handicap post-AVC à 1 an

La définition du handicap post-AVC est la même que la mesure de résultat principal.

Proportion de participants avec un score à l'échelle de Rankin modifiée (mRS) ≥ 3 à 6 mois et 1 an

L'échelle de Rankin modifiée (mRS) est utilisée pour mesurer le degré d'incapacité et de dépendance après un accident vasculaire cérébral. L'échelle va de 0 à 6. Un score de 0 représente l'absence de symptômes, 1 représente une incapacité non significative, 2 représente une incapacité légère, 3 représente une incapacité modérée, 4 représente une incapacité modérément sévère, 5 représente une incapacité sévère et 6 représente le décès.

Incidence d'accident vasculaire cérébral récurrent dans les 6 mois et 1 an

Proportion de participants atteints de démence à 6 mois et 1 an

Démence (tous les critères suivants doivent être remplis) :

A. Preuve d'un déclin cognitif significatif par rapport à un niveau antérieur de performance dans un ou plusieurs domaines cognitifs (attention complexe, fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, langage, perception-motricité ou cognition sociale) basé sur : 1. L'inquiétude de l'individu, d'un informateur compétent ou du clinicien qu'il y ait eu un déclin significatif de la fonction cognitive. 2. Une altération substantielle de la performance cognitive, de préférence documentée par des tests neuropsychologiques standardisés ou, en leur absence, une autre évaluation clinique quantifiée.

B. Les déficits cognitifs interfèrent avec l'indépendance dans les activités quotidiennes (c'est-à-dire, au minimum, nécessitant une assistance pour les activités instrumentales complexes de la vie quotidienne, telles que payer les factures ou gérer les médicaments).

C. Les déficits cognitifs ne surviennent pas exclusivement dans le contexte d'un délirium.

D. Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble mental.

Scores de l'échelle d'accident vasculaire cérébral des National Institutes of Health (NIHSS) à 7 jours, 6 mois et 1 an (y compris les changements par rapport à la valeur de base)

L'échelle de l'Institut national de la santé pour les accidents vasculaires cérébraux (NIHSS) est un outil standardisé utilisé pour mesurer objectivement la sévérité d'un AVC en quantifiant les déficits neurologiques d'un patient. Ses principaux objectifs sont d'évaluer l'acuité d'un AVC, de guider les décisions de traitement et de prédire les résultats des patients. Le score total de l'échelle va de 0 à 42, les scores plus élevés représentant une altération neurologique plus sévère.

Incidence de l'hypotension dans les 6 mois

L'hypotension est définie comme une pression artérielle systolique (PAS) inférieure à 100 mmHg ou une diminution de 30 % par rapport à la valeur de base.

Incidence de la syncope dans les 6 mois

La syncope est une perte de conscience transitoire causée par une hypoperfusion cérébrale globale transitoire, caractérisée par un début rapide, une courte durée et une récupération spontanée et complète.

Le diagnostic nécessite que les conditions suivantes soient remplies :

1. Une perte de conscience transitoire avec un début rapide (de quelques secondes à 1 minute) ;
2. Une courte durée (de quelques secondes à quelques minutes) ;
3. Une récupération spontanée et complète ;
4. Absence de signes neurologiques focaux ;
5. Exclusion d'un traumatisme crânien et de crises épileptiques.

Incidence de l'altération de la fonction hépatique dans les 6 mois

Une altération de la fonction hépatique peut être diagnostiquée si au moins l'un des critères suivants est rempli :

1. AST ou ALT sérique > 5 × la limite supérieure de la normale (LSN), ou PAL > 2 × LSN (ou à partir d'une valeur basale anormale) ;
2. Bilirubine totale sérique (BT) > 2,5 mg/dL (42,75 μmol/L) accompagnée de toute élévation des taux sériques d'AST, d'ALT ou de PAL.

Incidence de tout saignement dans les 6 mois

Les événements hémorragiques sont évalués à l'aide de la classification GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) et classés comme sévères, modérés ou légers.

Incidence d'hémorragie intracrânienne symptomatique dans les 6 mois

Selon la Classification des Saignements de Heidelberg établie lors du 12e atelier sur la Thérapie Thrombolytique dans l'Accident Vasculaire Cérébral Aigu en Allemagne en 2015, l'hémorragie intracérébrale symptomatique (sICH) est définie comme répondant à toutes les conditions suivantes :

1. Toute forme d'hémorragie intracrânienne (incluant les types 1a, 1b, 1c, 2, 3a, 3b, 3c et 3d de la classification de Heidelberg) qui est détectée par imagerie (scanner crânien ou IRM) et confirmée par un radiologue ;
2. Le patient présente une détérioration clinique, définie comme : une augmentation du score NIHSS de ≥ 4 points par rapport au dernier score avant la détérioration, OU une augmentation de ≥ 2 points sur n'importe quel item individuel du NIHSS, OU un résultat conduisant à une intubation trachéale, une craniectomie décompressive, un drainage ventriculaire ou une autre intervention médicale/chirurgicale majeure ;
3. La détérioration clinique ne peut être expliquée par aucune autre cause que l'hémorragie intracrânienne.

≥ 80 % des patients prenant ≥ 50 % de la dose d'essai jusqu'à 6 mois

Concentration des biomarqueurs sanguins prédictifs de l'efficacité du médicament à 6 mois et 1 an

Modifications des niveaux des indicateurs de neuro-inflammation, des indicateurs d'inflammation thrombotique et des nouveaux biomarqueurs sanguins [par exemple phosphodiesterase 3A(PDE3A), transgelin 2(TAGLN2), sous-unité alpha M de l'intégrine(ITGAM), protéine phosphatase, Mg2+/Mn2+ dépendante 1D(PPM1D)] associés au pronostic de la MCVS comparés aux niveaux de référence à 6 mois et 1 an.

Changements dans l'intégrité de la matière blanche à 6 mois et 1 an

Évalué par imagerie de tenseur de diffusion (DTI) avec tractographie par fibres pour évaluer l'intégrité structurelle des faisceaux de matière blanche.

Modifications des réseaux de connectivité fonctionnelle à 6 mois et 1 an

Évalué à l'aide de l'IRM fonctionnelle au repos (IRMf-rs) pour mesurer la corrélation temporelle et la connectivité entre les régions cérébrales au sein d'un réseau spécifique.

Changements dans le couplage neurovasculaire (biomarqueur d'imagerie) à 6 mois et 1 an

Évalué en combinant l'étiquetage artériel par inversion (ASL) et l'IRMf dépendante du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) pour mesurer la réponse hémodynamique suite à l'activité neuronale dans des régions spécifiques.

Changements de la fonction glymphatique à 6 mois et 1 an

Évalué à l'aide de deux méthodes complémentaires : l'indice DTI-ALPS (Diffusion Tensor Image Analysis Along the Perivascular Space), qui sert de proxy d'imagerie pour l'activité du système glymphatique, et la quantification du volume des espaces périvasculaires élargis des ganglions de la base (BG-EPVS) à partir d'images 3D pondérées en T2 à haute résolution.

Changements de l'eau libre dans les tissus cérébraux à 6 mois et 1 an

Évalué à l'aide de modèles de tenseur de diffusion (DTI) multi-compartiments pour quantifier la fraction d'eau libre extracellulaire, considérée comme un marqueur de la neuroinflammation et de l'œdème.

Changements de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) à 6 mois et 1 an

Évalué par l'analyse des enregistrements d'électrocardiogramme (ECG) pour évaluer l'équilibre du système nerveux autonome.

Changements de la pression artérielle orthostatique à 6 mois et 1 an

Évalué par des tests orthostatiques pour mesurer la réponse du système cardiovasculaire aux changements posturaux.

Modifications de l'autorégulation cérébrale à 6 mois et 1 an

Évalué par échographie Doppler transcrânienne (TCD) pour mesurer la capacité du cerveau à maintenir un débit sanguin cérébral stable malgré les variations de la pression artérielle.

Changements de la réactivité cérébrovasculaire à 6 mois et 1 an

Évalué par échographie Doppler transcrânienne (TCD) pour mesurer la capacité de dilatation des vaisseaux sanguins cérébraux en réponse à un stimulus vasodilatateur (par exemple, CO₂).

Changements du couplage neurovasculaire (paramètre de l'hémodynamique cérébrale) à 6 mois et 1 an

Évalué à l'aide de l'échographie Doppler transcrânienne (TCD) basée sur l'état de tâche pour mesurer la relation entre l'activité neuronale transitoire et la réponse ultérieure du débit sanguin cérébral.

Changements dans la dispersion oscillatoire de l'électroencéphalographie (EEG) à 6 mois et 1 an

Évaluation des signaux neuroélectriques par quantification de la dispersion et de la variabilité de l'activité oscillatoire au sein des différentes bandes de fréquences EEG (par exemple, Delta, Thêta, Alpha, Bêta).

Changements du score au test d'apprentissage verbal auditif de Rey (RAVLT) à 6 mois et 1 an

Évalué à l'aide du test d'apprentissage verbal auditif de Rey (RAVLT) pour mesurer la mémoire et la capacité d'apprentissage. La performance est notée par le nombre de mots correctement rappelés, avec des scores pour un seul essai allant d'un minimum de 0 à un maximum de 15. Un score plus élevé indique une meilleure performance.

Changements du score au test des pistes colorées (CTT) à 6 mois et 1 an

Évalué à l'aide du test des pistes colorées (CTT) pour mesurer l'attention soutenue et la vitesse de traitement. La performance est notée en fonction du temps nécessaire pour accomplir la tâche. Bien que le minimum théorique soit supérieur à 0 seconde, le test est généralement interrompu s'il n'est pas terminé dans un délai maximum de 240 secondes. Un score plus bas (temps plus rapide) indique une meilleure performance.

Modifications du score au test de Stroop couleur et mot (SCWT) à 6 mois et 1 an

Évalué à l'aide du test de Stroop (SCWT) pour mesurer les fonctions exécutives. La performance est notée en fonction du temps de réalisation et du nombre d'erreurs. Le score minimum est de 0 seconde et 0 erreur. Il n'y a pas de temps maximum théorique, mais le nombre maximum d'erreurs est limité par le nombre total d'éléments sur la carte de test (par exemple, 100 erreurs sur une carte de 100 éléments). Des temps plus courts et moins d'erreurs indiquent une meilleure performance.

Changements du score au test de fluence verbale (TFV) à 6 mois et 1 an

Évalué à l'aide du test de fluence verbale (VFT) pour mesurer la production langagière et le contrôle exécutif. La performance est notée par le nombre total de mots corrects générés dans un temps donné. Le score minimum est 0, mais il n'y a pas de score maximum défini. Un score plus élevé indique une meilleure performance.