Isosorbide Mononitrate et Butylphthalide pour réduire le risque d'incapacité chez les patients atteints d'un accident vasculaire cérébral lacunaire aigu (IMPACT)
Isosorbide Mononitrate et Butylphthalide pour Réduire le Risque d'Invalidité chez les Patients Atteints d'Accident Vasculaire Cérébral Lacunaire Aigu : un Essai Contrôlé Randomisé Factoriel 2×2 (IMPACT)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il existe un besoin urgent de stratégies thérapeutiques efficaces pour la maladie cérébrale des petits vaisseaux (CSVD) ischémique aiguë. Le mononitrate d'isosorbide et le butylphthalide peuvent exercer des effets protecteurs ; cependant, des essais contrôlés randomisés à grande échelle sont nécessaires pour confirmer leur efficacité et leur sécurité et pour guider la pratique clinique.
Dans cette étude, les patients présentant un syndrome lacunaire clinique dans les 7 jours suivant le début seront assignés au hasard, dans un rapport 1:1:1:1, à l'un des quatre groupes en plus des soins de routine : (1) mononitrate d'isosorbide plus butylphthalide, (2) mononitrate d'isosorbide plus placebo de butylphthalide, (3) placebo de mononitrate d'isosorbide plus butylphthalide, ou (4) placebo de mononitrate d'isosorbide plus placebo de butylphthalide. La période de traitement durera 6 mois, avec un suivi total d'un an, incluant des évaluations à 7 jours, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an.
Le critère d'efficacité principal est l'incapacité post-AVC à 6 mois. Le critère de sécurité principal est un mal de tête modéré ou plus sévère dans les 6 mois.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Ying Gao
- Numéro de téléphone: +86 10 59976165
- E-mail: tjssgaoying@163.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Yao Lu
- Numéro de téléphone: +86 10 59976254
- E-mail: luyao970131@163.com
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 30 ans ;
- Syndrome lacunaire clinique dans les 7 jours ;
Scanner cérébral/IRM après l'apparition des symptômes :
- un infarctus lacunaire aigu pertinent (dans le temps et l'emplacement) ;
- si aucune lésion pertinente, durée des symptômes > 24 heures, sans autres étiologies suspectées d'AVC (telles qu'hémorragie cérébrale, infarctus cortical, crises épileptiques, etc.)
Score MoCA répondant aux critères suivants :
- MoCA ≥ 13 si éducation ≤ 6 ans ;
- MoCA ≥ 15 si 7 ≤ éducation ≤ 12 ans ;
- MoCA ≥ 18 si éducation ≥ 13 ans ;
- mRS ≤ 1 avant cet épisode ;
- Le patient ou un représentant légalement autorisé a signé le consentement éclairé.
Critères d'exclusion :
- Accident vasculaire cérébral ischémique dû à l'athérosclérose des grandes artères, à une cardioembolie ou à d'autres étiologies (classification TOAST) ;
- CSVD héréditaire diagnostiqué ou suspecté ;
- Hémorragie intracérébrale dans les 3 derniers mois, y compris hémorragie parenchymateuse, intraventriculaire, sous-arachnoïdienne, hématome sous-dural/épidural ;
- Maladies neurodégénératives ou maladies systémiques pouvant entraîner une altération cognitive, telles que la maladie d'Alzheimer, la démence mixte, la maladie de Parkinson, les maladies auto-immunes systémiques, l'encéphalopathie hépatique ou l'encéphalopathie urémique.
- Troubles psychiatriques précédemment diagnostiqués (critères DSM-5).
- Autres troubles neurologiques actifs (par exemple, crises épileptiques récurrentes, tumeurs cérébrales, malformations vasculaires, anévrismes non traités > 3 mm).
- Hypotension (pression artérielle systolique assise < 100 mmHg), bradycardie (fréquence cardiaque < 60 bpm), syndrome du sinus carotidien ou maladie cardiopulmonaire sévère.
- Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus aigu du myocarde ou d'autres dysfonctionnements cardiaques sévères (classe NYHA III-IV).
- Troubles de la coagulation, tendance hémorragique ou saignement systémique, y compris mais sans s'y limiter : temps de prothrombine > 3 × limite supérieure de la normale (LSN), numération plaquettaire < 50 × 10⁹/L, hémophilie, fragilité capillaire, saignement gastro-intestinal, saignement des voies urinaires, hémoptysie ou hémorragie du vitré, etc.
- Insuffisance hépatique ou rénale sévère (note : l'insuffisance hépatique sévère est définie comme ALT ou AST > 3 × LSN ou hépatite aiguë, hépatite chronique active, cirrhose ; l'insuffisance rénale sévère est définie comme DFGe < 45 ml/min/1,73 m², clairance de la créatinine < 40 ml/min, ou maladie rénale chronique connue de stade 3 ou supérieur).
- Traumatisme crânien, chirurgie intracrânienne ou rachidienne, interventions chirurgicales majeures ou traumatisme sévère dans les 4 dernières semaines.
- Utilisation d'ISMN ou de NBP dans les 3 derniers jours.
- Contre-indications à l'ISMN ou au NBP, ou allergie à leurs composants.
- Nécessité d'utiliser les médicaments contre-indiqués de cet essai pendant une longue période.
- Enceinte, allaitante ou prévoyant une grossesse pendant cette étude.
- Incapacité à tolérer l'IRM ou contre-indications à l'IRM.
- Maladies sévères ou espérance de vie < 12 mois.
- Participation à d'autres essais cliniques dans les 30 jours précédant cet essai.
- Probabilité faible de respecter les procédures d'étude et de suivi pour quelque raison que ce soit, selon l'avis du médecin chercheur.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: isosorbide mononitrate plus butylphthalide
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Jours 1-7 : Injection de mononitrate d'isosorbide, 20 mg une fois par jour par perfusion intraveineuse. Jours 8-6 mois : Comprimés à libération prolongée de mononitrate d'isosorbide, 40 mg une fois par jour par voie orale (dose réduite à 20 mg une fois par jour pendant la dernière semaine). Jours 1-7 : Injection de butylphthalide, 25 mg deux fois par jour par perfusion intraveineuse. Jours 8-6 mois : Capsules molles de butylphthalide, 200 mg trois fois par jour par voie orale. |
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Expérimental: isosorbide mononitrate plus butylphthalide placebo
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Jours 1-7 : Injection de mononitrate d'isosorbide, 20 mg une fois par jour par perfusion intraveineuse. Jours 8-6 mois : Comprimés à libération prolongée de mononitrate d'isosorbide, 40 mg une fois par jour par voie orale (dose réduite à 20 mg une fois par jour pendant la dernière semaine). Jours 1-7 : Placebo d'injection de butylphthalide, deux fois par jour par perfusion intraveineuse. Jours 8-6 mois : Placebo de gélule molle de butylphthalide, 2 gélules trois fois par jour par voie orale. |
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Expérimental: isosorbide mononitrate placebo plus butylphthalide
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Jours 1-7 : Injection de butylphthalide, 25 mg deux fois par jour par perfusion intraveineuse. Jours 8-6 mois : Capsules molles de butylphthalide, 200 mg trois fois par jour par voie orale. Jours 1-7 : Placebo d'injection de mononitrate d'isosorbide, une fois par jour par perfusion intraveineuse. Jours 8-6 mois : Placebo de comprimé à libération prolongée de mononitrate d'isosorbide, une fois par jour par voie orale (dose réduite à un demi-comprimé une fois par jour pendant la dernière semaine). |
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Comparateur placebo: placebo d'isosorbide mononitrate plus placebo de butylphthalide
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Jours 1-7 : Placebo d'injection de butylphthalide, deux fois par jour par perfusion intraveineuse. Jours 8-6 mois : Placebo de gélule molle de butylphthalide, 2 gélules trois fois par jour par voie orale. Jours 1-7 : Placebo d'injection de mononitrate d'isosorbide, une fois par jour par perfusion intraveineuse. Jours 8-6 mois : Placebo de comprimé à libération prolongée de mononitrate d'isosorbide, une fois par jour par voie orale (dose réduite à un demi-comprimé une fois par jour pendant la dernière semaine). |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de participants avec un handicap post-AVC à 6 mois
Délai: 6 mois
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Un critère composite défini comme la survenue de l'un des éléments suivants : score sur l'échelle de Rankin modifiée (mRS) ≥ 3, événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), déficience cognitive ou mortalité toutes causes confondues.
La mRS mesure le résultat fonctionnel post-AVC sur une échelle allant de 0 (aucun symptôme) à 6 (décès).
MACE comprend l'accident vasculaire cérébral non fatal, l'infarctus du myocarde (IM) non fatal et le décès d'origine vasculaire. L'évaluation de la fonction cognitive implique trois étapes : un test de dépistage cognitif, des tests cognitifs supplémentaires et l'arbitrage par un panel d'experts.
La version de Pékin du test d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA) est utilisée comme échelle de dépistage cognitif.
Les scores sur le MoCA vont de 0 à 30, les scores inférieurs indiquant une déficience cognitive plus importante. L'évaluation cognitive supplémentaire comprend l'évaluation de plusieurs domaines : fonction exécutive, attention et vitesse de traitement, langage et mémoire, ainsi que les activités de la vie quotidienne.
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6 mois
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Incidence de maux de tête modérés ou plus sévères dans les 6 mois
Délai: 6 mois
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La sévérité des céphalées est évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation numérique (NRS), où : 0 indique l'absence de douleur ; 1 représente une céphalée légère (incluant des sensations de pression ou de battements dans la tête qui ne sont pas considérées comme douloureuses) ; un score de 4 ou plus (≥4) représente une céphalée d'intensité au moins modérée ; et 10 représente la pire céphalée imaginable par le sujet.
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de participants avec un handicap post-AVC à 1 an
Délai: 1 an
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La définition du handicap post-AVC est la même que la mesure de résultat principal.
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1 an
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Proportion de participants avec un score à l'échelle de Rankin modifiée (mRS) ≥ 3 à 6 mois et 1 an
Délai: 6 mois et 1 an
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L'échelle de Rankin modifiée (mRS) est utilisée pour mesurer le degré d'incapacité et de dépendance après un accident vasculaire cérébral.
L'échelle va de 0 à 6.
Un score de 0 représente l'absence de symptômes, 1 représente une incapacité non significative, 2 représente une incapacité légère, 3 représente une incapacité modérée, 4 représente une incapacité modérément sévère, 5 représente une incapacité sévère et 6 représente le décès.
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6 mois et 1 an
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Incidence d'accident vasculaire cérébral récurrent dans les 6 mois et 1 an
Délai: 6 mois et 1 an
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6 mois et 1 an
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Proportion de participants atteints de démence à 6 mois et 1 an
Délai: 6 mois et 1 an
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Démence (tous les critères suivants doivent être remplis) : A. Preuve d'un déclin cognitif significatif par rapport à un niveau antérieur de performance dans un ou plusieurs domaines cognitifs (attention complexe, fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, langage, perception-motricité ou cognition sociale) basé sur : 1. L'inquiétude de l'individu, d'un informateur compétent ou du clinicien qu'il y ait eu un déclin significatif de la fonction cognitive. 2. Une altération substantielle de la performance cognitive, de préférence documentée par des tests neuropsychologiques standardisés ou, en leur absence, une autre évaluation clinique quantifiée. B. Les déficits cognitifs interfèrent avec l'indépendance dans les activités quotidiennes (c'est-à-dire, au minimum, nécessitant une assistance pour les activités instrumentales complexes de la vie quotidienne, telles que payer les factures ou gérer les médicaments). C. Les déficits cognitifs ne surviennent pas exclusivement dans le contexte d'un délirium. D. Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble mental. |
6 mois et 1 an
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Scores de l'échelle d'accident vasculaire cérébral des National Institutes of Health (NIHSS) à 7 jours, 6 mois et 1 an (y compris les changements par rapport à la valeur de base)
Délai: ligne de base, 7 jours, 6 mois et 1 an
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L'échelle de l'Institut national de la santé pour les accidents vasculaires cérébraux (NIHSS) est un outil standardisé utilisé pour mesurer objectivement la sévérité d'un AVC en quantifiant les déficits neurologiques d'un patient.
Ses principaux objectifs sont d'évaluer l'acuité d'un AVC, de guider les décisions de traitement et de prédire les résultats des patients.
Le score total de l'échelle va de 0 à 42, les scores plus élevés représentant une altération neurologique plus sévère.
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ligne de base, 7 jours, 6 mois et 1 an
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Incidence de l'hypotension dans les 6 mois
Délai: 6 mois
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L'hypotension est définie comme une pression artérielle systolique (PAS) inférieure à 100 mmHg ou une diminution de 30 % par rapport à la valeur de base.
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6 mois
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Incidence de la syncope dans les 6 mois
Délai: 6 mois
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La syncope est une perte de conscience transitoire causée par une hypoperfusion cérébrale globale transitoire, caractérisée par un début rapide, une courte durée et une récupération spontanée et complète. Le diagnostic nécessite que les conditions suivantes soient remplies :
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6 mois
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Incidence de l'altération de la fonction hépatique dans les 6 mois
Délai: 6 mois
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Une altération de la fonction hépatique peut être diagnostiquée si au moins l'un des critères suivants est rempli :
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6 mois
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Incidence de tout saignement dans les 6 mois
Délai: 6 mois
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Les événements hémorragiques sont évalués à l'aide de la classification GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) et classés comme sévères, modérés ou légers.
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6 mois
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Incidence d'hémorragie intracrânienne symptomatique dans les 6 mois
Délai: 6 mois
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Selon la Classification des Saignements de Heidelberg établie lors du 12e atelier sur la Thérapie Thrombolytique dans l'Accident Vasculaire Cérébral Aigu en Allemagne en 2015, l'hémorragie intracérébrale symptomatique (sICH) est définie comme répondant à toutes les conditions suivantes :
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6 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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≥ 80 % des patients prenant ≥ 50 % de la dose d'essai jusqu'à 6 mois
Délai: 6 mois
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6 mois
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Concentration des biomarqueurs sanguins prédictifs de l'efficacité du médicament à 6 mois et 1 an
Délai: baseline, 6 mois et 1 an
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Modifications des niveaux des indicateurs de neuro-inflammation, des indicateurs d'inflammation thrombotique et des nouveaux biomarqueurs sanguins [par exemple
phosphodiesterase 3A(PDE3A), transgelin 2(TAGLN2), sous-unité alpha M de l'intégrine(ITGAM), protéine phosphatase, Mg2+/Mn2+ dépendante 1D(PPM1D)] associés au pronostic de la MCVS comparés aux niveaux de référence à 6 mois et 1 an.
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baseline, 6 mois et 1 an
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Changements dans l'intégrité de la matière blanche à 6 mois et 1 an
Délai: ligne de base, 6 mois et 1 an
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Évalué par imagerie de tenseur de diffusion (DTI) avec tractographie par fibres pour évaluer l'intégrité structurelle des faisceaux de matière blanche.
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ligne de base, 6 mois et 1 an
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Modifications des réseaux de connectivité fonctionnelle à 6 mois et 1 an
Délai: ligne de base, 6 mois et 1 an
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Évalué à l'aide de l'IRM fonctionnelle au repos (IRMf-rs) pour mesurer la corrélation temporelle et la connectivité entre les régions cérébrales au sein d'un réseau spécifique.
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ligne de base, 6 mois et 1 an
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Changements dans le couplage neurovasculaire (biomarqueur d'imagerie) à 6 mois et 1 an
Délai: ligne de base, 6 mois et 1 an
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Évalué en combinant l'étiquetage artériel par inversion (ASL) et l'IRMf dépendante du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) pour mesurer la réponse hémodynamique suite à l'activité neuronale dans des régions spécifiques.
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ligne de base, 6 mois et 1 an
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Changements de la fonction glymphatique à 6 mois et 1 an
Délai: baseline, 6 mois et 1 an
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Évalué à l'aide de deux méthodes complémentaires : l'indice DTI-ALPS (Diffusion Tensor Image Analysis Along the Perivascular Space), qui sert de proxy d'imagerie pour l'activité du système glymphatique, et la quantification du volume des espaces périvasculaires élargis des ganglions de la base (BG-EPVS) à partir d'images 3D pondérées en T2 à haute résolution.
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baseline, 6 mois et 1 an
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Changements de l'eau libre dans les tissus cérébraux à 6 mois et 1 an
Délai: baseline, 6 mois et 1 an
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Évalué à l'aide de modèles de tenseur de diffusion (DTI) multi-compartiments pour quantifier la fraction d'eau libre extracellulaire, considérée comme un marqueur de la neuroinflammation et de l'œdème.
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baseline, 6 mois et 1 an
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Changements de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) à 6 mois et 1 an
Délai: ligne de base, 6 mois et 1 an
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Évalué par l'analyse des enregistrements d'électrocardiogramme (ECG) pour évaluer l'équilibre du système nerveux autonome.
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ligne de base, 6 mois et 1 an
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Changements de la pression artérielle orthostatique à 6 mois et 1 an
Délai: ligne de base, 6 mois et 1 an
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Évalué par des tests orthostatiques pour mesurer la réponse du système cardiovasculaire aux changements posturaux.
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ligne de base, 6 mois et 1 an
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Modifications de l'autorégulation cérébrale à 6 mois et 1 an
Délai: base, 6 mois et 1 an
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Évalué par échographie Doppler transcrânienne (TCD) pour mesurer la capacité du cerveau à maintenir un débit sanguin cérébral stable malgré les variations de la pression artérielle.
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base, 6 mois et 1 an
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Changements de la réactivité cérébrovasculaire à 6 mois et 1 an
Délai: baseline, 6 mois et 1 an
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Évalué par échographie Doppler transcrânienne (TCD) pour mesurer la capacité de dilatation des vaisseaux sanguins cérébraux en réponse à un stimulus vasodilatateur (par exemple, CO₂).
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baseline, 6 mois et 1 an
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Changements du couplage neurovasculaire (paramètre de l'hémodynamique cérébrale) à 6 mois et 1 an
Délai: ligne de base, 6 mois et 1 an
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Évalué à l'aide de l'échographie Doppler transcrânienne (TCD) basée sur l'état de tâche pour mesurer la relation entre l'activité neuronale transitoire et la réponse ultérieure du débit sanguin cérébral.
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ligne de base, 6 mois et 1 an
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Changements dans la dispersion oscillatoire de l'électroencéphalographie (EEG) à 6 mois et 1 an
Délai: ligne de base, 6 mois et 1 an
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Évaluation des signaux neuroélectriques par quantification de la dispersion et de la variabilité de l'activité oscillatoire au sein des différentes bandes de fréquences EEG (par exemple, Delta, Thêta, Alpha, Bêta).
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ligne de base, 6 mois et 1 an
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Changements du score au test d'apprentissage verbal auditif de Rey (RAVLT) à 6 mois et 1 an
Délai: baseline, 6 mois et 1 an
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Évalué à l'aide du test d'apprentissage verbal auditif de Rey (RAVLT) pour mesurer la mémoire et la capacité d'apprentissage.
La performance est notée par le nombre de mots correctement rappelés, avec des scores pour un seul essai allant d'un minimum de 0 à un maximum de 15.
Un score plus élevé indique une meilleure performance.
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baseline, 6 mois et 1 an
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Changements du score au test des pistes colorées (CTT) à 6 mois et 1 an
Délai: baseline, 6 mois et 1 an
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Évalué à l'aide du test des pistes colorées (CTT) pour mesurer l'attention soutenue et la vitesse de traitement.
La performance est notée en fonction du temps nécessaire pour accomplir la tâche.
Bien que le minimum théorique soit supérieur à 0 seconde, le test est généralement interrompu s'il n'est pas terminé dans un délai maximum de 240 secondes.
Un score plus bas (temps plus rapide) indique une meilleure performance.
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baseline, 6 mois et 1 an
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Modifications du score au test de Stroop couleur et mot (SCWT) à 6 mois et 1 an
Délai: ligne de base, 6 mois et 1 an
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Évalué à l'aide du test de Stroop (SCWT) pour mesurer les fonctions exécutives.
La performance est notée en fonction du temps de réalisation et du nombre d'erreurs.
Le score minimum est de 0 seconde et 0 erreur.
Il n'y a pas de temps maximum théorique, mais le nombre maximum d'erreurs est limité par le nombre total d'éléments sur la carte de test (par exemple, 100 erreurs sur une carte de 100 éléments).
Des temps plus courts et moins d'erreurs indiquent une meilleure performance.
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ligne de base, 6 mois et 1 an
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Changements du score au test de fluence verbale (TFV) à 6 mois et 1 an
Délai: baseline, 6 mois et 1 an
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Évalué à l'aide du test de fluence verbale (VFT) pour mesurer la production langagière et le contrôle exécutif.
La performance est notée par le nombre total de mots corrects générés dans un temps donné.
Le score minimum est 0, mais il n'y a pas de score maximum défini.
Un score plus élevé indique une meilleure performance.
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baseline, 6 mois et 1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Yilong Wang, Beiling Tiantan Hospital, Capital Medical University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- AVC thrombotique
- Troubles cérébrovasculaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies vasculaires
- Maladies cardiovasculaires
- Processus pathologiques
- Infarctus cérébral
- Infarctus
- Nécrose
- Ischémie
- Accident vasculaire cérébral
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- AVC ischémique
- Maladies des petits vaisseaux cérébraux
- Accident vasculaire cérébral, lacunaire
- 3-n-butylphtalide
- isosorbide-5-mononitrate
Autres numéros d'identification d'étude
- 2023ZD0504802
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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