Programme de tension artérielle familiale - HyperGEN

ARRIÈRE-PLAN:

L'hypertension, une maladie complexe impliquant l'interaction de facteurs génétiques et environnementaux, affecte environ 50 millions d'Américains et est un facteur prédisposant majeur à l'infarctus du myocarde, aux maladies vasculaires, aux accidents vasculaires cérébraux et à l'insuffisance rénale. Il a été estimé à partir d'analyses de ségrégation et d'études de jumeaux qu'environ 45 % des différences interindividuelles de pression artérielle sont dues à des différences génétiques. L'identification des gènes dont les variants contribuent à l'hypertension artérielle aura des effets considérables sur notre compréhension de la physiopathologie de la circulation et pourrait suggérer de nouvelles mesures préventives et des approches thérapeutiques rationnelles.

L'un des principaux avantages de l'approche génétique est qu'elle identifie les défauts moléculaires primaires. En conséquence, il sera possible de stratifier la population générale hypertendue en sous-groupes basés sur le génotype et le phénotype intermédiaire et ainsi d'évaluer les stratégies préventives et les approches thérapeutiques dans des groupes plus homogènes. De plus, l'identification des gènes hypertensifs fournit également la base pour comprendre les interactions entre les gènes et les facteurs environnementaux. Il est très probable que certaines variables environnementales n'exercent leurs effets qu'en présence de certains génotypes.

Jusqu'à récemment, les techniques de dissection des déterminants génétiques de l'hypertension artérielle n'étaient pas disponibles ou n'étaient pas suffisamment développées pour rendre réalisable l'initiative Family Blood Pressure Program. Cependant, plusieurs avancées récentes dans la technologie et les méthodes analytiques, ainsi que la construction rapide de cartes génétiques, ont considérablement amélioré les chances de détecter ces facteurs génétiques.

Le concept du Family Blood Pressure Program a été conçu dans le rapport du groupe d'experts sur les stratégies génétiques pour les maladies cardiaques, pulmonaires et sanguines. L'initiative a été approuvée par le Comité consultatif sur l'artériosclérose, l'hypertension et le métabolisme des lipides (AHLMAC) en mars 1993. Les aspects génétiques et épidémiologiques ont été approuvés par le Comité consultatif des applications cliniques et de la prévention (CAPAC) en février 1993. La demande de candidatures a été publiée en mars 1994. Les récompenses ont été décernées en septembre 1995.

NARRATIF DE CONCEPTION :

Le réseau se compose de cinq centres de terrain, d'un laboratoire central de biochimie, d'un laboratoire de génétique moléculaire et d'un centre de coordination de données pour étudier un échantillon égal de familles noires et non noires avec au moins deux frères et sœurs hypertendus, des parents non traités et des témoins d'association génétique. et études sur les liens frères et sœurs. Les études, utilisant des échantillons de la Family Heart Study (FHS) et de l'étude Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), comprennent la détermination et la caractérisation des gènes favorisant l'hypertension et l'interaction avec des facteurs non génétiques.

À partir de 1996, Donna Arnett, chercheuse principale du centre d'échocardiographie de l'Université du Minnesota sous R01HL55673, effectue un examen échocardiographique ciblé sur 3 100 participants HyperGEN dans cinq centres de terrain dans le cadre de l'examen clinique HyperGEN. Elle étudie la génétique de l'hypertrophie ventriculaire gauche. Son étude caractérise la structure et la fonction du ventricule gauche, définit les phénotypes structurels du ventricule gauche en fonction de quatre modèles géométriques (géométrie normale, remodelage concentrique, hypertrophie ventriculaire gauche concentrique et hypertrophie ventriculaire gauche excentrique). Elle examine un groupe très restreint de gènes candidats et leur association avec la masse et le motif géométrique du ventricule gauche. À l'aide d'analyses quantitatives de locus de traits, elle teste la liaison de 240 marqueurs génétiques anonymes et régulièrement espacés avec la masse ventriculaire gauche et les motifs géométriques. Elle évalue également les interactions entre les gènes et les facteurs de risque potentiels d'hypertrophie ventriculaire gauche, notamment l'insuline, le glucose, la réponse de la pression artérielle aux facteurs de stress mentaux et physiques, les électrolytes alimentaires et urinaires et l'obésité. La subvention ne faisait pas partie de l'initiative originale. Une aide d'environ 2 093 000 dollars sera fournie pour cette subvention, répartie comme suit : exercice 1996 - 652 085 dollars ; EXERCICE 1997 - 628 979 $ ; EXERCICE 1998 - 433 000 $ ; EXERCICE 1999 - 379 000 $.

Le Family Blood Pressure Program, y compris HyperGEN, a été renouvelé au cours de l'exercice 2000. Le Family Blood Pressure Program dans son ensemble a réalisé cinq objectifs spécifiques au cours de la période de renouvellement. Ces objectifs ont été regroupés selon deux thèmes complémentaires : Premièrement, les chercheurs ont créé et analysé une base de données de données phénotypiques et génotypiques liées à la pression artérielle de tous les participants FBPP (objectif 1). Au sein des régions liées, ils ont identifié la variation allélique au sein des gènes candidats positionnels et évalué la relation de ces polymorphismes avec les niveaux de pression artérielle et le statut d'hypertension (Objectifs 2 et 3). Deuxièmement, ils ont utilisé des mesures quantitatives des dommages aux organes cibles pour identifier les gènes qui influencent la susceptibilité à développer des maladies cardiaques et rénales hypertensives (Objectifs 4 et 5). En plus des objectifs spécifiques du programme, chaque réseau, y compris HyperGEN, a réalisé seul ses propres objectifs spécifiques, en fonction des aspects uniques de sa population et des intérêts et de l'expertise des chercheurs.

Le réseau HyperGEN a pris les devants dans l'étude des sous-phénotypes associés à l'hypertension et étudiera les éléments suivants : mesures des intermédiaires métaboliques tels que l'insuline plasmatique, les taux de glucose et de lipides et le transport sodium-lithium des globules rouges ; la comorbidité avec des maladies d'étiologie commune possible telles que le diabète, l'obésité et les maladies rénales associées à l'hypertension ; degré de lésion d'un organe cible spécifique ; réponse différentielle aux apports environnementaux; et l'hypertrophie ventriculaire gauche et d'autres phénotypes mesurés par échocardiographie. Les conditions de comorbidité et les mesures des dommages aux organes cibles seront utilisées comme variables de stratification. Les gènes qui influencent la variation des mesures des intermédiaires métaboliques, la réponse de la pression artérielle aux facteurs de stress et l'hypertrophie ventriculaire gauche seront étudiés dans des études de liaison et d'association. Les expositions environnementales (utilisation de médicaments, niveau d'activité, tabagisme) seront utilisées comme covariables. Ces mesures permettront d'identifier les gènes qui influencent la variation de ces sous-phénotypes, dont certains peuvent se chevaucher avec des gènes qui influencent les niveaux de pression artérielle en soi, et d'autres qui peuvent être spécifiques au phénotype associé, dont presque tous ont des héritabilités équivalentes à ou supérieure à la tension artérielle en elle-même.

L'HyperGen a été prolongé jusqu'en août 2008 pour faire du programme une ressource partagée pour les chercheurs sur l'hypertension aux États-Unis et dans le monde entier. Dans le but 1, les chercheurs créeront, maintiendront et mettront à jour une base de connaissances accessible au public pour faciliter la recherche par des chercheurs non FBPP sur la génétique de l'hypertension, ses facteurs de risque et ses complications. Dans l'objectif 2, ils utiliseront des méthodes d'analyse de liaison génétique de pointe pour identifier des régions de liaison supplémentaires à l'aide de sous-groupes de pedigrees et de combinaisons physiologiquement pertinentes de phénotypes qui aideront à localiser les gènes de l'hypertension. Dans l'objectif 3, ils utiliseront une combinaison de bioinformatique, une gamme dense de SNP et une analyse de données de pointe pour suivre les régions d'intérêt et identifier les gènes sous-jacents de l'hypertension. Les régions à suivre incluent celles identifiées lors de la phase actuelle du FBPP et de l'objectif 2 de cette phase de renouvellement. Dans l'objectif 4, ils évalueront les gènes de l'hypertension identifiés dans l'objectif 3 pour leur association avec de multiples mesures reflétant les complications cardiovasculaires et rénales de l'hypertension, y compris la masse ventriculaire gauche et la microalbuminurie. L'objectif à long terme du FBPP est de faire en sorte que la communauté de la génétique de l'hypertension développe une image complète de l'architecture génétique de l'hypertension humaine, y compris ses facteurs de risque, ses complications et sa réponse au traitement.