Családi vérnyomásmérő program - HyperGEN

HÁTTÉR:

A magas vérnyomás, egy összetett betegség, amely genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatásával jár, becslések szerint 50 millió amerikait érint, és a szívinfarktus, az érrendszeri betegségek, a stroke és a veseelégtelenség fő hajlamosító tényezője. A szegregációs elemzés és az ikervizsgálatok becslései szerint az egyének közötti vérnyomás-különbségek körülbelül 45 százalékát genetikai különbségek magyarázzák. A magas vérnyomás kialakulásához hozzájáruló gének azonosítása messzemenő hatással lesz a keringés patofiziológiájának megértésére, és új megelőző intézkedéseket és racionális terápiás megközelítéseket javasolhat.

A genetikai megközelítés egyik fő előnye, hogy azonosítja az elsődleges molekuláris hibákat. Ennek eredményeként lehetővé válik az általános hipertóniás populáció genotípus és intermedier fenotípus szerinti alcsoportokba történő rétegzése, és ezáltal a megelőző stratégiák és terápiás megközelítések homogénebb csoportokban történő értékelése. Emellett a hipertóniás gének azonosítása alapot ad a gének és a környezeti tényezők közötti kölcsönhatások megértéséhez is. Nagyon valószínű, hogy bizonyos környezeti változók csak bizonyos genotípusok jelenlétében fejtik ki hatásukat.

Egészen a közelmúltig nem álltak rendelkezésre a magas vérnyomás genetikai meghatározóinak boncolgatására szolgáló technikák, vagy nem fejlesztették olyan mértékben, hogy megvalósítható legyen a Családi Vérnyomás Program kezdeményezés. A technológia és az analitikai módszerek közelmúltbeli fejlődése, valamint a genetikai térképek gyors elkészítése azonban jelentősen javította e genetikai tényezők kimutatásának esélyeit.

A családi vérnyomásprogram koncepciója a szív-, tüdő- és vérbetegségek genetikai stratégiáival foglalkozó szakértői testület jelentésében született meg. A kezdeményezést az Arteriosclerosis, Hypertonia és Lipid Metabolism Advisory Committee (AHLMAC) hagyta jóvá 1993 márciusában. A genetikai-epidemiológiai szempontokat a Clinical Applications and Prevention Advisory Committee (CAPAC) hagyta jóvá 1993 februárjában. A Request for Applications 1994 márciusában jelent meg. A díjak átadására 1995 szeptemberében került sor.

TERVEZÉSI NARRATÍV:

A hálózat öt helyszíni központból, egy központi biokémiai laboratóriumból, egy molekuláris genetikai laboratóriumból és egy adatkoordinációs központból áll, amelyek a fekete és nem fekete családok egyenlő mintáját vizsgálják, két vagy több hipertóniás testvérrel, kezeletlen rokonokkal és a genetikai asszociációhoz szükséges kontrollokkal. és testvér-testvér kapcsolati tanulmányok. A Family Heart Study (FHS) és az Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) vizsgálatból származó minták felhasználásával végzett vizsgálatok magukban foglalják a magas vérnyomást és a nem genetikai tényezőkkel való kölcsönhatást elősegítő gének meghatározását és jellemzését.

1996-tól kezdve Donna Arnett, a Minnesota Egyetem R01HL55673 jelű echokardiográfiai központjának vezető kutatója a HyperGEN klinikai vizsgálat részeként célzott echokardiográfiás vizsgálatot végez 3100 HyperGEN résztvevőn öt helyszíni központban. A bal kamrai hipertrófia genetikáját vizsgálja. Tanulmánya a bal kamra szerkezetét és működését jellemzi, négy geometriai mintázat (normál geometria, koncentrikus remodelling, koncentrikus bal kamra hipertrófia és excentrikus bal kamra hipertrófia) alapján meghatározza a bal kamra szerkezeti fenotípusait. Megvizsgálja a jelölt gének egy igen válogatott csoportját, valamint ezek kapcsolatát a bal kamra tömegével és geometriai mintázatával. Kvantitatív tulajdonságlókusz-elemzések segítségével 240 anonim, egyenletesen elhelyezkedő genetikai marker kapcsolatát teszteli a bal kamra tömegével és geometriai mintázataival. Emellett értékeli a gének közötti kölcsönhatásokat és a bal kamrai hipertrófia lehetséges kockázati tényezőit, beleértve az inzulint, a glükózt, a mentális és fizikai stresszhatásokra adott vérnyomásválaszt, az étrendi és vizelet-elektrolitokat, valamint az elhízást. A támogatás nem az eredeti kezdeményezés része volt. Ehhez a támogatáshoz hozzávetőleg 2 093 000 USD támogatást biztosítanak, a következő bontásban: 1996. pénzügyi év – 652 085 USD; 1997. pénzügyi év – 628 979 USD; 1998-as pénzügyi év – 433 000 USD; 1999-es pénzügyi év – 379 000 USD.

A Családi Vérnyomás Program, beleértve a HyperGEN-t is, 2000-ben megújult. A Családi Vérnyomás Program egésze öt konkrét célt valósított meg a megújulás időszakában. Ezeket a célokat két egymást kiegészítő téma szerint csoportosították: Először a kutatók létrehoztak és elemeztek egy adatbázist a vérnyomással kapcsolatos fenotípus és genotípus adataiból az összes FBPP résztvevőtől (1. cél). Az összekapcsolt régiókon belül allélvariációt azonosítottak a pozíciójelölt géneken belül, és értékelték e polimorfizmusok kapcsolatát a vérnyomásszinttel és a magas vérnyomással (2. és 3. cél). Másodszor, a célszervek károsodásának kvantitatív mércéivel azonosították azokat a géneket, amelyek befolyásolják a hipertóniás szív- és vesebetegségek kialakulására való hajlamot (4. és 5. cél). A Program specifikus céljain túlmenően minden hálózat, beleértve a HyperGEN-t is, egyedül valósította meg saját specifikus céljait, a lakosság egyedi szempontjai, valamint a vizsgálók érdeklődése és szakértelme alapján.

A HyperGEN hálózat átvette a vezető szerepet a hipertónia kapcsolódó alfenotípusainak tanulmányozásában, és a következőket fogja vizsgálni: az anyagcsere közbenső termékek, például a plazma inzulin-, glükóz- és lipidszintjei, valamint a vörösvértestek nátrium-lítium transzportja; egyidejű megbetegedés lehetséges közös etiológiájú betegségekkel, mint például a cukorbetegség, az elhízás és a magas vérnyomással összefüggő vesebetegség; specifikus célszerv-károsodás mértéke; eltérő reakció a környezeti inputokra; valamint bal kamrai hipertrófia és egyéb echokardiográfiával mért fenotípusok. A társbetegségeket és a végszervi károsodás mértékét rétegző változóként fogják használni. Azokat a géneket, amelyek befolyásolják a metabolikus intermedierek, a stresszorokra adott vérnyomás-válasz és a bal kamrai hipertrófia változásait, kapcsolódási és asszociációs vizsgálatokban tanulmányozzák. Kovariánsként a környezeti expozíciókat (gyógyszerhasználat, aktivitási szint, dohányzás) kell használni. Ezek a mérések lehetővé teszik azoknak a géneknek az azonosítását, amelyek befolyásolják ezen alfenotípusok variációját, amelyek közül néhány átfedésben lehet olyan génekkel, amelyek önmagukban befolyásolják a vérnyomás szintjét, mások pedig a kapcsolódó fenotípusra specifikusak lehetnek, amelyek szinte mindegyike egyenértékű öröklődéssel vagy magasabb, mint a vérnyomás önmagában.

A HyperGen-t 2008 augusztusáig meghosszabbították, hogy a Programot a magas vérnyomás kutatói számára megosztott forrássá tegyék az Egyesült Államokban és az egész világon. Az 1. célban a kutatók egy nyilvánosan elérhető tudásbázist építenek, karbantartanak és frissítenek, hogy megkönnyítsék a nem FBPP kutatók számára a magas vérnyomás genetikájával, kockázati tényezőivel és szövődményeivel kapcsolatos kutatásokat. A 2. célban a legmodernebb genetikai kapcsolatelemzési módszereket alkalmaznak további kapcsolódási régiók azonosítására a törzskönyvek alcsoportjainak és a fenotípusok fiziológiailag releváns kombinációinak felhasználásával, amelyek elősegítik a hipertóniás gének lokalizálását. A 3. célban a bioinformatika, az SNP-k sűrű tömbje és a legkorszerűbb adatelemzés kombinációját fogják használni az érdeklődésre számot tartó régiók nyomon követésére és a mögöttes magas vérnyomás gének azonosítására. A nyomon követendő régiók közé tartoznak az FBPP jelenlegi szakaszában és e megújítási szakasz 2. céljában meghatározott régiók. A 4. célban értékelni fogják a 3. célban azonosított hipertóniás géneket a magas vérnyomás kardiovaszkuláris és vese szövődményeit tükröző több méréssel, beleértve a bal kamrai tömeget és a mikroalbuminuriát is. Az FBPP hosszú távú célja, hogy a magas vérnyomás genetikai közössége átfogó képet alakítson ki az emberi hipertónia genetikai felépítéséről, beleértve annak kockázati tényezőit, szövődményeit és a kezelésre adott válaszát.