Programma per la pressione sanguigna familiare - HyperGEN

SFONDO:

L'ipertensione, una malattia complessa che coinvolge l'interazione di fattori genetici e ambientali, colpisce circa 50 milioni di americani ed è un importante fattore predisponente per infarto del miocardio, malattie vascolari, ictus e insufficienza renale. È stato stimato dall'analisi della segregazione e dagli studi sui gemelli che circa il 45% delle differenze interindividuali nella pressione sanguigna sono dovute a differenze genetiche. L'identificazione dei geni le cui varianti contribuiscono all'ipertensione avrà effetti di vasta portata sulla nostra comprensione della fisiopatologia della circolazione e potrebbe suggerire nuove misure preventive e approcci terapeutici razionali.

Uno dei principali vantaggi dell'approccio genetico è che identifica i difetti molecolari primari. Di conseguenza, sarà possibile stratificare la popolazione ipertesa generale in sottogruppi basati su genotipo e fenotipo intermedio e quindi valutare strategie preventive e approcci terapeutici in gruppi più omogenei. Inoltre, l'identificazione dei geni ipertesi fornisce anche la base per la comprensione delle interazioni tra geni e fattori ambientali. È molto probabile che particolari variabili ambientali esercitino i loro effetti solo in presenza di determinati genotipi.

Fino a poco tempo fa, le tecniche per sezionare i determinanti genetici dell'ipertensione arteriosa non erano disponibili o non erano state sviluppate in misura tale da rendere fattibile l'iniziativa Family Blood Pressure Program. Tuttavia, diversi recenti progressi nella tecnologia e nei metodi analitici, insieme alla rapida costruzione di mappe genetiche, hanno notevolmente migliorato le possibilità di rilevare questi fattori genetici.

Il concetto del programma per la pressione sanguigna familiare è stato concepito nella relazione del gruppo di esperti sulle strategie genetiche per le malattie cardiache, polmonari e del sangue. L'iniziativa è stata approvata dal comitato consultivo per arteriosclerosi, ipertensione e metabolismo lipidico (AHLMAC) nel marzo 1993. Gli aspetti genetico-epidemiologici sono stati approvati dal Comitato consultivo per le applicazioni cliniche e la prevenzione (CAPAC) nel febbraio 1993. La richiesta di candidatura è stata rilasciata nel marzo 1994. I premi sono stati assegnati nel settembre 1995.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

La rete è composta da cinque centri sul campo, un laboratorio centrale di biochimica, un laboratorio di genetica molecolare e un centro di coordinamento dei dati per studiare un campione uguale di famiglie nere e non nere con due o più fratelli ipertesi, parenti non trattati e controlli per l'associazione genetica e studi di collegamento sib-sib. Gli studi, utilizzando campioni del Family Heart Study (FHS) e dello studio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), comprendono la determinazione e la caratterizzazione dei geni che promuovono l'ipertensione e l'interazione con fattori non genetici.

A partire dal 1996, Donna Arnett, ricercatrice principale del centro ecocardiografico dell'Università del Minnesota sotto R01HL55673, sta eseguendo un esame ecocardiografico mirato su 3.100 partecipanti HyperGEN in cinque centri sul campo come parte dell'esame clinico HyperGEN. Sta esaminando la genetica dell'ipertrofia ventricolare sinistra. Il suo studio caratterizza la struttura e la funzione del ventricolo sinistro, definisce i fenotipi strutturali del ventricolo sinistro sulla base di quattro modelli geometrici (geometria normale, rimodellamento concentrico, ipertrofia ventricolare sinistra concentrica e ipertrofia ventricolare sinistra eccentrica). Esamina un gruppo altamente selezionato di geni candidati e la loro associazione con la massa ventricolare sinistra e il pattern geometrico. Usando l'analisi quantitativa dei loci dei tratti, sta testando il collegamento di 240 marcatori genetici anonimi e equidistanti con la massa del ventricolo sinistro e gli schemi geometrici. Sta anche valutando le interazioni tra geni e potenziali fattori di rischio per l'ipertrofia ventricolare sinistra, tra cui insulina, glucosio, risposta della pressione sanguigna a fattori di stress fisici e mentali, elettroliti dietetici e urinari e obesità. La sovvenzione non faceva parte dell'iniziativa originaria. Per questa sovvenzione sarà fornito un sostegno di circa $ 2.093.000, suddiviso come segue: FY 1996 - $ 652.085; Esercizio 1997 - $ 628.979; Esercizio 1998 - $ 433.000; Esercizio 1999 - $ 379.000.

Il Family Blood Pressure Program, incluso HyperGEN, è stato rinnovato nell'anno fiscale 2000. Il Family Blood Pressure Program nel suo complesso ha realizzato cinque obiettivi specifici nel periodo di rinnovo. Questi obiettivi sono stati raggruppati in base a due temi complementari: in primo luogo, i ricercatori hanno creato e analizzato un database di dati relativi al fenotipo e al genotipo relativi alla pressione sanguigna di tutti i partecipanti FBPP (Obiettivo 1). All'interno delle regioni collegate, hanno identificato la variazione allelica all'interno dei geni candidati posizionali e valutato la relazione di questi polimorfismi con i livelli di pressione sanguigna e lo stato di ipertensione (Obiettivi 2 e 3). In secondo luogo, hanno utilizzato misure quantitative del danno dell'organo bersaglio per identificare i geni che influenzano la suscettibilità a sviluppare malattie cardiache e renali ipertensive (Obiettivi 4 e 5). Oltre agli obiettivi specifici del programma, ogni rete, inclusa HyperGEN, ha realizzato da sola i propri obiettivi specifici, sulla base di aspetti unici della propria popolazione e degli interessi e delle competenze dei ricercatori.

La rete HyperGEN ha assunto un ruolo guida nello studio dei sottofenotipi associati all'ipertensione e studierà quanto segue: misure di intermedi metabolici come insulina plasmatica, livelli di glucosio e lipidi e trasporto sodio-litio dei globuli rossi; comorbilità con malattie di possibile eziologia comune come diabete, obesità e malattie renali associate all'ipertensione; grado di danno specifico dell'organo bersaglio; risposta differenziale all'input ambientale; e ipertrofia ventricolare sinistra e altri fenotipi misurati mediante ecocardiografia. Le condizioni di comorbilità e le misure del danno d'organo saranno utilizzate come variabili di stratificazione. I geni che influenzano la variazione nelle misure degli intermedi metabolici, la risposta della pressione arteriosa a fattori di stress e l'ipertrofia ventricolare sinistra saranno studiati in studi di linkage e di associazione. Le esposizioni ambientali (uso di farmaci, livello di attività, fumo) saranno utilizzate come covariate. Queste misurazioni consentiranno l'identificazione di geni che influenzano la variazione in questi sottofenotipi, alcuni dei quali possono sovrapporsi a geni che influenzano i livelli di pressione sanguigna di per sé, e altri che possono essere specifici del fenotipo associato, quasi tutti con ereditarietà equivalenti a o maggiore della pressione sanguigna da sola.

L'HyperGen è stato esteso fino all'agosto 2008 per rendere il programma una risorsa condivisa per i ricercatori sull'ipertensione negli Stati Uniti e in tutto il mondo. Nell'obiettivo 1, i ricercatori costruiranno, manterranno e aggiorneranno una base di conoscenze pubblicamente disponibile per facilitare la ricerca da parte di ricercatori non FBPP sulla genetica dell'ipertensione, i suoi fattori di rischio e le sue complicanze. Nell'obiettivo 2, utilizzeranno metodi di analisi del legame genetico all'avanguardia per identificare ulteriori regioni di collegamento utilizzando sottogruppi di alberi genealogici e combinazioni fisiologicamente rilevanti di fenotipi che aiuteranno a localizzare i geni dell'ipertensione. Nell'obiettivo 3, utilizzeranno una combinazione di bioinformatica, una fitta gamma di SNP e un'analisi dei dati all'avanguardia per seguire le regioni di interesse e identificare i geni dell'ipertensione sottostanti. Le regioni da seguire includono quelle identificate durante l'attuale fase del FBPP e l'Obiettivo 2 di questa fase di rinnovo. Nell'obiettivo 4, valuteranno i geni dell'ipertensione identificati nell'obiettivo 3 per la loro associazione con misure multiple che riflettono le complicanze cardiovascolari e renali dell'ipertensione, inclusa la massa ventricolare sinistra e la microalbuminuria. L'obiettivo a lungo termine del FBPP è quello di far sì che la comunità genetica dell'ipertensione sviluppi un quadro completo dell'architettura genetica dell'ipertensione umana, compresi i suoi fattori di rischio, le complicanze e la risposta al trattamento.