Familieblodtrykksprogram - HyperGEN

BAKGRUNN:

Hypertensjon, en kompleks sykdom som involverer samspillet mellom genetiske og miljømessige faktorer, påvirker anslagsvis 50 millioner amerikanere og er en viktig predisponerende faktor for hjerteinfarkt, vaskulær sykdom, hjerneslag og nyresvikt. Det har blitt estimert fra segregeringsanalyse og tvillingstudier at omtrent 45 prosent av de interindividuelle forskjellene i blodtrykk skyldes genetiske forskjeller. Identifiseringen av genene hvis varianter bidrar til høyt blodtrykk vil ha vidtrekkende effekter på vår forståelse av sirkulasjonens patofysiologi og kan foreslå nye forebyggende tiltak og rasjonelle terapeutiske tilnærminger.

En av de viktigste fordelene med den genetiske tilnærmingen er at den identifiserer primære molekylære defekter. Som et resultat vil det være mulig å stratifisere den generelle hypertensive populasjonen i undergrupper basert på genotype og intermediær fenotype og derved evaluere forebyggende strategier og terapeutiske tilnærminger i mer homogene grupper. I tillegg gir identifisering av hypertensive gener også grunnlag for en forståelse av samspillet mellom gener og miljøfaktorer. Det er svært sannsynlig at bestemte miljøvariabler utøver sine effekter bare i nærvær av visse genotyper.

Inntil nylig var teknikkene for å dissekere de genetiske determinantene for høyt blodtrykk ikke tilgjengelig eller ble ikke utviklet i en grad som ville gjøre Family Blood Pressure Program-initiativet gjennomførbart. Imidlertid har flere nyere fremskritt innen teknologi og analytiske metoder, sammen med den raske konstruksjonen av genetiske kart, betydelig forbedret sjansene for å oppdage disse genetiske faktorene.

Konseptet for Family Blood Pressure-programmet ble unnfanget i rapporten fra ekspertpanelet om genetiske strategier for hjerte-, lunge- og blodsykdommer. Initiativet ble godkjent av Advisory Committee for Arteriosclerosis, Hypertension and Lipid Metabolism (AHLMAC) i mars 1993. De genetisk-epidemiologiske aspektene ble godkjent av Clinical Applications and Prevention Advisory Committee (CAPAC) i februar 1993. Forespørselen om søknader ble utgitt i mars 1994. Priser ble delt ut i september 1995.

DESIGN NARRATIV:

Nettverket består av fem feltsentre, et sentralt biokjemilaboratorium, et molekylærgenetisk laboratorium og et datakoordinerende senter for å studere et likt utvalg av svarte og ikke-svarte familier med to eller flere hypertensive søsken, ubehandlede slektninger og kontroller for genetisk assosiasjon og søsken-søsken-koblingsstudier. Studiene, ved bruk av prøver fra Family Heart Study (FHS) og Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), inkluderer bestemmelse og karakterisering av gener som fremmer hypertensjon og interaksjon med ikke-genetiske faktorer.

Fra og med 1996, utfører Donna Arnett, hovedetterforsker ved University of Minnesota ekkokardiografisenter under R01HL55673, en målrettet ekkokardiografisk undersøkelse på 3100 HyperGEN-deltakere i fem feltsentre som en del av HyperGEN klinisk undersøkelse. Hun undersøker genetikken til venstre ventrikkelhypertrofi. Studien hennes karakteriserer venstre ventrikkel struktur og funksjon, definerer venstre ventrikkel strukturelle fenotyper basert på fire geometriske mønstre (normal geometri, konsentrisk ombygging, konsentrisk venstre ventrikkel hypertrofi og eksentrisk venstre ventrikkel hypertrofi). Hun undersøker en svært utvalgt gruppe kandidatgener og deres assosiasjon med venstre ventrikkelmasse og geometrisk mønster. Ved å bruke kvantitative egenskaper loci-analyser, tester hun for kobling av 240 anonyme, jevnt fordelte genetiske markører med venstre ventrikkelmasse og geometriske mønstre. Hun evaluerer også interaksjoner mellom gener og potensielle risikofaktorer for venstre ventrikkelhypertrofi, inkludert insulin, glukose, blodtrykksrespons på mentale og fysiske stressfaktorer, kostholds- og urinelektrolytter og fedme. Tilskuddet var ikke en del av det opprinnelige initiativet. Omtrent $2.093.000 støtte vil bli gitt for dette tilskuddet, fordelt på følgende måte: FY 1996 - $652.085; FY 1997 - $628 979; FY 1998 - $433 000; FY 1999 - $379 000.

Familiens blodtrykksprogram, inkludert HyperGEN, ble fornyet i FY 2000. Familiens blodtrykksprogram som helhet gjennomførte fem spesifikke mål i fornyelsesperioden. Disse målene ble gruppert i henhold til to komplementære temaer: Først opprettet og analyserte etterforskerne en database med blodtrykksrelaterte fenotype- og genotypedata fra alle FBPP-deltakere (Mål 1). Innenfor tilknyttede regioner identifiserte de allelvariasjon innenfor posisjonelle kandidatgener og evaluerte forholdet mellom disse polymorfismene med blodtrykksnivåer og hypertensjonsstatus (Mål 2 og 3). For det andre brukte de kvantitative mål på målorganskade for å identifisere gener som påvirker mottakelighet for å utvikle hypertensive hjerte- og nyresykdommer (Mål 4 og 5). I tillegg til de programspesifikke målene, gjennomførte hvert nettverk, inkludert HyperGEN, sine egne spesifikke mål alene, basert på unike aspekter ved deres befolkning og etterforskernes interesser og ekspertise.

HyperGEN-nettverket har tatt ledelsen i å studere assosierte subfenotyper av hypertensjon og vil studere følgende: målinger av metabolske mellomprodukter som plasmainsulin, glukose og lipidnivåer, og røde blodlegemer natrium-litium transport; komorbiditet med sykdommer med mulig felles etiologi som diabetes, fedme og hypertensjonsassosiert nyresykdom; grad av spesifikk målorganskade; forskjellig respons på miljøinnsats; og venstre ventrikkelhypertrofi og andre fenotyper målt ved ekkokardiografi. Komorbide tilstander og mål på endeorganskade vil bli brukt som stratifiserende variabler. Gener som påvirker variasjon i mål på metabolske mellomprodukter, blodtrykksrespons på stressorer og venstre ventrikkelhypertrofi vil bli studert i koblings- og assosiasjonsstudier. Miljøeksponeringer (medisinbruk, aktivitetsnivå, røyking) vil bli brukt som kovariater. Disse målingene vil tillate identifisering av gener som påvirker variasjon i disse subfenotypene, hvorav noen kan overlappe med gener som påvirker blodtrykksnivåene i seg selv, og andre som kan være spesifikke for den assosierte fenotypen, som nesten alle har arvelighet tilsvarende eller høyere enn blodtrykket i seg selv.

HyperGen ble utvidet til august 2008 for å gjøre programmet til en delt ressurs for hypertensjonsforskere i USA og over hele verden. I mål 1 vil etterforskerne bygge, vedlikeholde og oppdatere en offentlig tilgjengelig kunnskapsbase for å lette forskning fra ikke-FBPP-etterforskere om genetikken til hypertensjon, risikofaktorer og komplikasjoner. I mål 2 vil de bruke state-of-the-art genetiske koblingsanalysemetoder for å identifisere ytterligere koblingsregioner ved å bruke undergrupper av stamtavler og fysiologisk relevante kombinasjoner av fenotyper som vil hjelpe til med å lokalisere hypertensjonsgener. I mål 3 vil de bruke en kombinasjon av bioinformatikk, en tett rekke SNP-er og toppmoderne dataanalyse for å følge opp områder av interesse og identifisere de underliggende hypertensjongenene. Regionene som skal følges opp inkluderer de som er identifisert i den nåværende fasen av FBPP og mål 2 i denne fornyelsesfasen. I mål 4 vil de evaluere hypertensjonsgenene identifisert i mål 3 for deres assosiasjon med flere mål som gjenspeiler kardiovaskulære og renale komplikasjoner av hypertensjon, inkludert venstre ventrikkelmasse og mikroalbuminuri. Det er det langsiktige målet for FBPP å få hypertensjonsgenetikksamfunnet til å utvikle et omfattende bilde av den genetiske arkitekturen til human hypertensjon, inkludert risikofaktorer, komplikasjoner og respons på behandling.