Prévention du déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer par l'ingestion d'interféron alpha

Les mécanismes inflammatoires contribuent à la neurodégénérescence dans la MA. Les protéines de phase aiguë telles que l'antichymotrypsine (a1ACT), les cytokines pro-inflammatoires IL-6 et IL-1 et les cellules microgliales activées sont toutes associées aux plaques neuritiques. Les niveaux d'a1ACT sont élevés dans la MA, sont en corrélation avec le déclin cognitif et servent de marqueur biologique d'intervention. a1ACT est intimement associé au peptide 42-AA b (Ab) dans les dépôts amyloïdes filamenteux et stimule la polymérisation de l'Ab en filaments amyloïdes. L'IL-6 se trouve dans les cortex de la MA avant le début du changement neuritique, les taux sériques et stimulés de PMNC IL-6 sont plus élevés dans la MA et peuvent induire un dépôt de protéine b-amyloïde. Les microglies, cellules inflammatoires résidentes du SNC, produisent de l'IL-6 dans le cerveau humain adulte, sont IL-1a + et constituent un composant important de la plaque neuritique. Étant donné que la pathogenèse de la MA semble en partie à médiation immunitaire, nous proposons de tester directement chez l'homme si l'IFN-a ingéré peut améliorer la MA. Parce qu'il n'y a pas de bon modèle pour l'inflammation dans les modèles animaux de la MA, nous déterminerons directement chez l'homme 1) si 3 000 ou 30 000 UI d'hrIFN-a inhibent le taux d'histoire naturelle du déclin cognitif dans la MA légère à modérée en utilisant des instruments neuropsychologiques comme primaire et secondaire mesure des résultats qui 2) est en corrélation avec l'inhibition des réactifs de la phase aiguë et de l'IL-6 pro-inflammatoire. Si ce nouvel agent anti-inflammatoire inhibe le taux d'histoire naturelle du déclin cognitif dans la MA dans cet essai pilote de phase II, cela fournirait les données préliminaires pour soumettre un essai clinique de phase III.

Les IFN administrés par voie orale présentent un effet systémique. L'IFN-a oral a provoqué une neutropénie chez la souris. Contrairement à leur i.p. l'administration, l'IFN-a oral n'a pas entraîné la présence de niveaux détectables d'IFN dans le sang. L'anticorps spécifique circulant contre l'IFN a bloqué les effets neutropéniques de l'injection i.p. IFN, mais n'a pas bloqué les effets neutropéniques des IFN oraux (2). Par conséquent, nous avons examiné l'expression du message antiviral MxA, un signal induit spécifique à l'IFN de type 1, en tant que marqueur sensible de l'interaction de l'IFN de type 1 avec les cellules lymphoïdes dans le tissu lymphoïde associé à l'intestin (GALT) en utilisant une RT-PCR semi-quantitative sur splénocytes de souris et PMNC d'homme après ingestion d'IFN-a. Les souris et l'homme ont démontré des niveaux inductibles d'ARNm de Mx après avoir ingéré de l'IFN-a. Les lymphocytes T de la rate murine et les lymphocytes T CD8+ ont également démontré une régulation à la hausse de l'ARNm de Mx. Par conséquent, l'IFN-a ingéré agit via des voies établies de signalisation IFN de type 1 (3). Des niveaux élevés de lymphocytes T activés, principalement du phénotype CD8+ (cytotoxique/suppresseur), sont trouvés dans les cerveaux AD en contact avec les cellules microgliales (4). Fait intéressant, les lymphocytes T CD8+ périphériques sont épuisés chez les patients atteints de MA (5). Les lymphocytes portant les antigènes des cellules T auxiliaires et T cytotoxiques/suppressives se trouvent dans l'hippocampe et le cortex temporal dans la MA (6, 7). Les données ci-dessus suggèrent que les lymphocytes font partie de l'inflammation dans la MA, et que les cellules T immunomodulatrices potentielles et les cellules T CD8 + qui entrent en contact avec l'IFN non absorbé ingéré dans le GALT pourraient migrer vers le cerveau et réduire l'inflammation.