Forebygging av kognitiv nedgang ved Alzheimers sykdom ved inntatt interferon alfa

Inflammatoriske mekanismer bidrar til nevrodegenerasjon ved AD. Akuttfaseproteiner som antichymotrypsin (a1ACT), pro-inflammatoriske cytokiner IL-6 og IL-1, og aktiverte mikrogliaceller er alle assosiert med nevritiske plakk. a1ACT-nivåer er forhøyet i AD, korrelerer med kognitiv nedgang og fungerer som en biologisk markør for intervensjon. a1ACT er nært assosiert med 42-AA b-peptidet (Ab) i filamentøse amyloidavleiringer og stimulerer polymeriseringen av Ab til amyloidfilamenter. IL-6 finnes i AD cortex før begynnelsen av neuritisk forandring, serum og stimulerte PMNC IL-6-nivåer er høyere i AD, og ​​kan indusere b-amyloidproteinavsetning. Microglia, CNS-residente inflammatoriske celler, produserer IL-6 i den voksne menneskelige hjernen, er IL-1a+, og er en fremtredende komponent i det nevritiske plakket. Fordi patogenesen til AD ser ut til å være delvis immunmediert, foreslår vi å teste direkte på mennesker om inntatt IFN-a kan lindre AD. Fordi det ikke er noen god modell for betennelse i dyremodeller av AD, vil vi direkte bestemme hos mennesker 1) om 3 000 eller 30 000 IE hrIFN-a hemmer den naturlige frekvensen av kognitiv nedgang i mild til moderat AD ved bruk av nevropsykologiske instrumenter som primære og sekundære resultatmål som 2) korrelerer med hemming av akuttfasereaktanter og pro-inflammatorisk IL-6. Hvis dette nye antiinflammatoriske middelet hemmer den naturlige frekvensen av kognitiv nedgang i AD i denne pilotfase II-studien, vil dette gi de foreløpige dataene for å sende inn en klinisk fase III-studie.

IFNs administrert oralt viser en systemisk effekt. Oral IFN-a forårsaket nøytropeni hos mus. I motsetning til deres i.p. administrering, resulterte oral IFN-a ikke i tilstedeværelse av påvisbare nivåer av IFN i blodet. Sirkulerende spesifikt antistoff mot IFN blokkerte de nøytropene effektene av i.p. IFN, men blokkerte ikke de nøytropene effektene av orale IFN (2). Derfor undersøkte vi uttrykket av antiviral MxA-melding, et type 1 IFN-spesifikt indusert signal, som en sensitiv markør for type 1 IFN-interaksjon med lymfoide celler i tarmassosiert lymfoidvev (GALT) ved bruk av semi-kvantitativ RT-PCR på splenocytter fra mus og PMNC fra mennesker etter IFN-a-inntak. Både mus og mennesker viste induserbare nivåer av Mx mRNA etter inntak av IFN-a. Murine milt T-celler og CD8+ T-celler demonstrerte også oppregulering av Mx mRNA. Derfor virker inntatt IFN-a via etablerte veier av type 1 IFN-signalering (3). Forhøyede nivåer av aktiverte T-celler, hovedsakelig av CD8+-fenotypen (cytotoksisk/suppressor), finnes i AD-hjerner i kontakt med mikrogliaceller (4). Interessant nok er perifere CD8+ T-celler utarmet hos AD-pasienter (5). Lymfocytter som bærer T-hjelper og T cytotoksiske/suppressorcelle-antigener finnes i hippocampus og temporal cortex i AD (6,7). Dataene ovenfor antyder at lymfocytter er en del av betennelse i AD, og ​​potensielle immunmodulerende T- og CD8+ T-celler som kommer i kontakt med inntatt ikke-absorbert IFN i GALT kan migrere til hjernen og redusere betennelse.